Revisiter le traitement contre la tuberculose
Malgré son incidence décroissante, la TB reste un problème de santé majeur dans le monde en développement, et affecte des millions de personnes. La thérapie antituberculeuse est entravée par l'émergence des souches de Mycobacterium tuberculosis pharmaco-résistantes, qui sont traitées par des médicaments de seconde intention toutefois moins efficaces, plus toxiques et coûteux. Le manque d'adhérence au traitement dans les pays endémiques a exacerbé le problème avec l'apparition de la TB extrêmement pharmaco-résistante. Par conséquent, il est important d'identifier et de développer des médicaments innovants efficaces avec la TB sensible aux médicaments et pharmaco-résistante. Gardant cela à l'esprit, les chercheurs du projet ORCHID (Open collaborative model for tuberculosis lead optimisation), financé par l'UE, se sont engagés à découvrir les composants qui pourraient servir de médicaments antituberculeux. Le consortium s'est particulièrement intéressé à trois familles de composants, à savoir, les antibiotiques bêta-lactame, les composants innovants et les inhibiteurs de l'enzyme InhA, qui est impliquée dans le métabolisme de la mycocbactérie. À l'aide d'une synthèse chimique et d'études génétiques/protéomiques, les chercheurs ont découvert des inhibiteurs à cellule complète examinés par la suite pour leur activité antimycobactérienne dans des essais in vitro. L'équipe a examiné et ont donné la priorité à 250 000 composants sur la base de leur potence antituberculeuse et de leurs propriétés physicochimiques. Pour les antibiotiques bêta-lactamines, le candidat faropénème a présenté des propriétés prometteuses et a été mis à l'essai clinique comme agent oral antituberculeux. Ces données ont remis en question l'inefficacité rapportée des bêta-lactamines comme médicaments antituberculeux et démontré que les antibiotiques connus pourraient servir au traitement de la tuberculose. Des résultats ont également été obtenus à l'aide des inhibiteurs de l'enzyme InhA de thiadiazole en combinaison avec divers médicaments antituberculeux. Ils ont également abordé l'administration de ces médicaments grâce à différentes formulations innovantes à base de silice mésoporeuse. Une réalisation supplémentaire importante de l'étude a été la découverte d'une nouvelle famille de composants qui tuent de façon sélective les étapes latentes de Mycobacterium tuberculosis. Ces médicaments induisaient la mort cellulaire bactérienne par l'accumulation d'intermédiaires toxiques. Dans l'ensemble, ORCHID a rencontré un franc succès pour ses efforts de dépistage antituberculeux. Les nouveaux composants identifiés au cours de l'étude pourraient servir de nouvelles méthodes de traitement pour la TB pharmaco-résistante.
Mots‑clés
Tuberculose, composants tête de série, pharmaco-résistant, mycobactérie, bêta-lactame, enzyme InhaA
