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Pathophysiology and natural course of autoimmune adrenal failure in Europe

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Neue Erkenntnisse zu den Ursachen von Nebenniereninsuffizienz

Um die Lebensqualität (quality of life, QoL) von Patienten zu verbessern, die an primärer Nebenniereninsuffizienz (Addison-Krankheit, AAD) leiden, untersuchte ein EU-finanziertes Projekt genetische, immunologische und klinische Aspekte dieser seltenen Erkrankung. Neben der Analyse von Faktoren, die die Lebensqualität mindern, wurde auch an alternativen Behandlungsmethoden geforscht.

Gesundheit

Die primäre Nebenniereninsuffizienz ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die aus der Zerstörung hormonproduzierender Zellen in der Nebennierenrinde resultiert. Mit einer Hormonersatztherapie (Glukokortikoid- und Mineralokortikosteroid-Substitution) können Patienten zwar ein normales Leben führen, aufgrund der unerwünschten Nebenwirkungen wird jedoch intensiv an der Verbesserung der Steroidsubstitution und Überwachungsmethode auf zellulärer Ebene gearbeitet. Derzeit ist noch wenig zur Pathologie von AAD bekannt. Wichtigstes Ziel des EU-finanzierten Projekts EURADRENAL (Pathophysiology and natural course of autoimmune adrenal failure in Europe) war daher eine multidisziplinäre Studie zur Pathogenese, Immunologie und Genetik von AAD. Eine Vernetzung von Patientenregistern und Biobanken ermöglichte die Rekrutierung von mehr als 2800 Patienten, an denen EURADRENAL genetische und klinische Aspekte von AAD untersuchte. Europaweite Daten aus Krankenhäusern und von Krankenversicherern zeigten, dass Frauen häufiger als Männer an AAD erkranken. Bei 6 von 10 AAD-Patienten wurden weitere Autoimmunerkrankungen in Kombination mit Arbeitsunfähigkeit und erhöhtem Knochenfrakturrisiko, bei 7% der weiblichen Patienten zudem eine frühzeitige Ovarialinsuffizienz mit einhergehender Kinderlosigkeit festgestellt. Auch bestimmte Hunderassen tragen ein erhöhtes Risiko für AAD. Sie dienten als Tiermodelle für die Identifizierung AAD-assoziierter Gene, die dann am Menschen analysiert werden können. Genomweite Assoziationsstudien enthüllten eine Region auf dem Hundechromosom 17, die mit einer erhöhten Suszeptibilität für AAD einhergeht. Bei menschlichen Patienten wurden neben den assoziierten Allelen CD28 und CTLA4 auch die Kandidatengene NALP1, CIITA/ CLEC16A PD-LI, CD226 und GATA3 untersucht. An einem speziellen Mausmodell, das gegen das Enzym 21-Hydroxylase (einem häufigen Autoantigen bei AAD) immunisiert worden war bzw. bei denen das Enzym gezielt ausgeschaltet war, wurden immunmodulatorische AAD-Therapien getestet. Immunologische Analysen von AAD-Patienten ergaben eine Reaktivität einzelner HLA-restringierter T-Zell-Epitope gegenüber der 21-Hydroxylase in peripherem Blut (HLA: humanes Leukozyten-Antigen). In einem mehrsprachig abgefassten Fragebogen ermittelten die Projektpartner den natürlichen Krankheitsverlauf bei AAD sowie die Lebensqualität der Patienten. In Kombination mit genetischen Assoziationsstudien und der Hydrokortisonsubstitution stellte EURADRENAL damit eine alternative Behandlungsstrategie für AAD vor.

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