La prévision de la réponse d'un cancer aux médicaments
Les médicaments qui ciblent VEGF et la signalisation mTOR, à savoir le sunitinib et l'everolimus, ont été développés avec succès dans le traitement du carcinome des cellules rénales. Toutefois, dans de nombreux cas, les patients atteints d'un cancer rénal développent une résistance et des tumeurs se métastasent aux sites éloignés. Il serait intéressant que les cliniciens puissent prédire les réponses des patients à ces médicaments. Dans ce but, le projet PREDICT (Predicting individual response and resistance to VEGFR/mTOR pathway therapeutic intervention using biomarkers discovered through tumour functional genomics), financé par l'UE, visait à identifier des biomarqueurs prédisant la réponse thérapeutique aux nouvelles interventions dans le cancer. À cette fin, ils ont effectué une analyse moléculaire sur des biopsies de tumeurs avec des technologies puissantes telles que le séquençage de la nouvelle génération et les interférences siARN. Les résultats ont montré la présence de l'hétérogénéité intra-tumorale dans le cancer du rein, les évènements stimulant le cancer les plus connus étant sous-clonaux. Cela a clairement suggéré que les biomarqueurs basés sur les mécanismes oncogènes ne seraient pas représentatifs de toute la tumeur. Les scientifiques ont en outre observé l'évolution des sous-clones mineurs dans les clones métastatiques et résistants aux médicaments, étayant l'hétérogénéité intra-tumorale du cancer du rein. Pour étudier cette question, le consortium a effectué un profilage analytique sur plusieurs régions de la même tumeur. Le séquençage de l'exome entier sur plusieurs régions a permis aux scientifiques de résoudre l'architecture génétique et les histoires évolutives du cancer du rein. Pour étudier l'un des principaux problèmes de l'oncologie translationnelle, le consortium a créé un grand nombre de modèles de xénogreffes in vivo et de cultures cellulaires in vitro du matériel du patient. Les dépistages siARN ont conduit à l'identification de 13 gènes candidats dont l'expression était en corrélation avec la sensibilité aux médicaments, alors que 17 autres gènes sensibilisaient les cellules du cancer du rein au traitement à l'everolimus et pouvaient agir comme nouveaux objectifs de médicaments. Le consortium a en outre découvert le stress de réplication comme mécanisme pour l'hétérogénéité intra-tumorale qui a conduit à des aberrations chromosomiques structurelles et à une mauvaise ségrégation. L'hétérogénéité intra-tumorale a été identifiée comme un facteur clé dans l'émergence de la résistance aux médicaments. Malgré les grandes implications de cette hétérogénéité sur l'évolution et le traitement du cancer, les chercheurs de PREDICT ont proposé des stratégies pour le développement d'interventions thérapeutiques et l'identification de biomarqueurs cliniques pour le cancer du rein.
Mots‑clés
Carcinome des cellules rénales, biomarqueur, VEGF, signalisation mTOR, hétérogénéité intra-tumeur, xénogreffe
