Predicción de la respuesta del cáncer al tratamiento farmacológico
Existen fármacos para el carcinoma de células renales eficaces que se dirigen a VEGF y la señalización mTOR (sunitinib y everolimus). Sin embargo, a menudo aparecen resistencias y metástasis. La predicción de la respuesta a estos medicamentos resultaría muy útil. Por ello, se inició el proyecto PREDICT (Predicting individual response and resistance to VEGFR/mTOR pathway therapeutic intervention using biomarkers discovered through tumour functional genomics), financiado con fondos europeos, cuyo objetivo fue identificar biomarcadores capaces de predecir la respuesta terapéutica a nuevos tratamientos anticancerosos. Se realizaron análisis moleculares de biopsias tumorales con técnicas eficaces como la secuenciación de nueva generación y el ARNpi. Los resultados demostraron la presencia de heterogeneidad intratumoral en el cáncer renal y la mayoría de fenómenos conocidos que producen cáncer son subclonales, es decir, no tienen lugar en todas las células del tumor. Esto sugiere sin duda que los biomarcadores de mecanismos oncogénicos no serían representativos de todo el tumor. Además, se observó la evolución de pequeños subclones en clones mortales farmacorresistentes y metastásicos, lo que apoya la presencia de heterogeneidad intratumoral en el cáncer renal. Para abordar este problema, se analizaron varias regiones del mismo tumor. La secuenciación del exoma completo de estas regiones permitió describir la arquitectura genómica y la evolución del cáncer renal. Para superar uno de los principales obstáculos de la oncología traslacional, se crearon numerosos modelos de xenoinjerto in vivo y cultivos celulares in vitro de muestras de pacientes. Los análisis con ARNpi permitieron identificar trece candidatos de genes cuya expresión se relacionaba con la sensibilidad al tratamiento, mientras que otros diecisiete genes otorgaban sensibilidad a everolimus y podrían actuar como dianas terapéutica. Además, se descubrió que el estrés replicativo es un mecanismo de heterogeneidad intratumoral que causa alteraciones estructurales y de su segregación en los cromosomas. La heterogeneidad intratumoral se ha identificado como un factor clave para la aparición de farmacorresistencia. A pesar del considerable efecto de esta heterogeneidad sobre la evolución del cáncer y la eficacia del tratamiento, el equipo de PREDICT ofreció estrategias para el diseño de intervenciones terapéuticas y la identificación de biomarcadores clínicos para el cáncer renal.
Palabras clave
Carcinoma de células renales, biomarcador, VEGF, señalización mTOR, heterogeneidad intratumoral,
