Neue prognostische Methoden für Ansprechen auf Krebstmedikamente
Medikamente wie Sunitinib und Everolimus werden bereits mit Erfolg gegen VEGF und den mTOR-Signalweg zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen eingesetzt. Allerdings entwickeln Nierenkrebspatienten häufig Resistenzen und Tumormetastasen in anderen Körperregionen, sodass es wünschenswert wäre, wenn Klinikärzte die Reaktion auf diese Medikamente im Vorfeld abschätzen könnten. Hierfür suchte das EU-finanzierte Projekt PREDICT (Predicting individual response and resistance to VEGFR/mTOR pathway therapeutic intervention using biomarkers discovered through tumour functional genomics) nun nach prädiktiven Biomarkern, die Aufschluss über den mutmaßlichen Erfolg einer neuen Krebstherapie geben. Hierzu wurden mit leistungsfähigen Technologien wie NGS (Sequenzierungsverfahren der nächsten Generation) und siRNA-Interferenz molekulare Analysen an Tumorbiopsien durchgeführt. Die Ergebnisse belegten eine intratumorale Heterogenität bei Nierenkarzinomen mit meist subklonalen karzinogenen Mechanismen, was vor allem verdeutlicht, dass Biomarker für onkogene Mechanismen nicht repräsentativ für den gesamten Tumor sein können. Außerdem beobachtete man die Evolution kleinerer Subklone zu letalen, arzneimittelresistenten und metastatischen Klonen, was die These der intratumoralen Heterogenität von Nierenkarzinomen weiter stützt. Um dieses Problem zu lösen, führte das Konsortium Genanalysen in mehreren Regionen eines Tumors durch. Eine Sequenzierung des gesamten Exoms in mehreren Regionen (multi-region whole exome sequencing) enthüllte schließlich die genetische Architektur und Evolution von Nierenkarzinomen. Um eines der größten Probleme der translationalen Onkologie auszuräumen, generierte das Konsortium eine Vielzahl von In-vivo-Xenotransplantatmodellen und In-vitro-Zellkulturen aus Patientenmaterial. Mittels siRNA-Screening wurden 13 Kandidatengene entdeckt, deren Expression mit der Therapiesensitivität korreliert. Weitere 17 Gene sensibilisieren Nierenkrebszellen für Everolimus und sind damit neue Angriffspunkte für Medikamente. Weiterhin entdeckte man einen Zusammenhang zwischen Replikationsstress und intratumoraler Heterogenität, was strukturelle Chromosomenaberrationen und fehlerhafte Segregation fördert. Intratumorale Heterogenität gilt als eine der wichtigsten Resistenzursachen, mit enormer Bedeutung für Tumorevolution und -therapie. PREDICT zeigte Strategien für die Entwicklung therapeutischer Interventionen und die Identifizierung klinischer Biomarker für Nierenkrebs auf.
Schlüsselbegriffe
Nierenzellkarzinom, Biomarker, VEGF, mTOR-Signalweg, intratumorale Heterogenität, Xenotransplantat
