Prevedere la risposta ai farmaci dei tumori
Per il trattamento del carcinoma a cellule renali sono stati sviluppati con successo farmaci che colpiscono la segnalazione VEGF e mTOR, in particolare sunitinib ed everolimus, ciononostante, in molti casi i pazienti manifestano resistenza e i tumori sviluppano metastasi in siti distanti. La possibilità di prevedere la risposta del paziente a queste terapie potrebbe essere molto utile per i medici. L’obiettivo del progetto PREDICT (Predicting individual response and resistance to VEGFR/mTOR pathway therapeutic intervention using biomarkers discovered through tumour functional genomics), finanziato dall’UE, era di identificare biomarcatori predittivi della riposta terapeutica alle nuove terapie oncologiche. A tal fine, ha svolto l’analisi molecolare delle biopsie del tumore con tecnologie potenti come il sequenziamento di nuova generazione e l’interferenza siRNA. I risultati hanno dimostrato la presenza di eterogeneità dei tumori nel cancro renale e la natura subclonale della maggior parte degli eventi determinati dal tumore, aspetti che suggeriscono chiaramente che i biomarcatori basati sui meccanismi oncogenici non sarebbero rappresentativi dell’intero tumore. Gli scienziati, inoltre, hanno osservato l’evoluzione di subcloni minori in cloni metastatici letali farmacoresistenti, a conferma dell’eterogeneità del tumore renale. Per affrontare questo problema, il consorzio ha eseguito la profilazione analitica di più regioni dello stesso tumore. Il sequenziamento multi-regione dell’intero esoma ha permesso di risolvere l’architettura genetica e le storie evolutive del cancro renale. Per affrontare uno dei principali problemi dell’oncologia traslazionale, il consorzio ha creato numerosi modelli di xenotrapianto in vivo e colture cellulari in vitro dal materiale dei pazienti. Gli screening siRNA hanno portato all’identificazione di 13 geni candidati la cui espressione è correlata alla sensibilità ai medicinali, mentre altri 17 geni sensibilizzano le cellule del cancro renale al trattamento con everolimus e potrebbero costituire nuovi obiettivi farmacologici. Il consorzio, inoltre, ha scoperto che lo stress della replicazione funge da meccanismo dell’eterogeneità dei tumori che porta ad aberrazioni cromosomiche strutturali e a errori nella segregazione. L’eterogeneità dei tumori è stata identificata come uno dei fattori chiave nell’emergere della farmacoresistenza. Nonostante le importanti implicazioni di questa eterogeneità nell’evoluzione e nel trattamento del cancro, i ricercatori del team PREDICT hanno proposto strategie per lo sviluppo di interventi terapeutici e per l’identificazione di biomarcatori clinici del cancro al rene.
Parole chiave
Carcinoma a cellule renali, biomarcatore, VEGF, segnalazione mTOR, eterogeneità dei tumori, xenotrapianto
