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Augmenting PBGD expression in the liver as a Novel Gene therapy for Acute Intermittent Porphyria

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Tratamiento de la porfiria aguda intermitente

A pesar de sus escollos, la terapia génica aún es una alternativa viable para el tratamiento de enfermedades genéticas graves. Un consorcio financiado por la Unión Europea estudió la inocuidad de la terapia génica de la porfiria aguda intermitente (PAI).

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La PAI es una enfermedad genética poco frecuente causada por mutaciones en el gen de la porfobilinógeno deaminasa (pbgd). Este gen es necesario para la síntesis de hem, un componente de la hemoglobina. Una carencia parcial de la proteína PBGD produce la acumulación de intermediarios neurotóxicos, provocando ataques neuroviscerales agudos mortales con dolores abdominales muy intensos, generalmente con náuseas, vómitos, taquicardia e hipertensión. Los síntomas neurológicos pueden complicar los ataques. Los pacientes con PAI presentan mayor riesgo a sufrir insuficiencia renal y cáncer de hígado. Actualmente, la única posibilidad de tratamiento es el trasplante de hígado, lo cual reafirma la necesidad de disponer de nuevas opciones terapéuticas. El proyecto financiado por la Unión Europea AIPGENE (Augmenting PBGD expression in the liver as a novel gene therapy for acute intermittent porphyria) estudió una opción de terapia génica para PAI. Se utiliza el fármaco patentado y huérfano AAV5-AAT-PBGD, que se basa en el virus adenoasociado (AAV) no replicativo para introducir el gen PBGD de forma específica en las células hepáticas. La eficacia terapéutica del vector se probó primero en modelos animales de PAI, lo que permitió comprobar su capacidad para reducir los ataques agudos de porfiria. No se observaron efectos adversos ni toxicidad al administrar altas dosis del vector en primates no humanos. Una de las ventajas del sistema de administración preferido por los socios de AIPGENE es que el vector sigue siendo principalmente episomal con unas pocas integraciones, reduciendo así al mínimo la mutagénesis asociada a la integración. Después el consorcio llevó a cabo un ensayo clínico de fase I, el cual se diseñó como estudio de dosis única e incrementada de forma escalada con ocho pacientes. Los resultados del ensayo demostraron buena tolerancia del AAV2/5-PBGD. No se registraron eventos adversos graves asociados al tratamiento durante la administración del fármaco o el seguimiento del paciente. Tampoco se detectó respuesta de los linfocitos T contra la proteína PBGD recombinante ni la cápside de AAV. Las biopsias de hígado revelaron que AAV5-AAT-PBGD transduce hígado humano sin producir respuestas inmunitarias celulares asociadas a lesiones hepáticas. El ensayo clínico de AIPGENE brindó los datos de toxicidad necesarios para profundizar el estudio clínico. Fue claro que algunos de los pacientes que participaron del ensayo pudieron tratar la enfermedad con menos medicación y estar hospitalizados en menos ocasiones y por menos tiempo. A partir de los resultados de AIPGENE estas nuevas estrategias terapéuticas podrán aplicarse también para el tratamiento de otros trastornos metabólicos del hígado.

Palabras clave

Terapia génica, porfiria aguda intermitente, gen PBGD, virus adenoasociado, ensayo clínico

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