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Augmenting PBGD expression in the liver as a Novel Gene therapy for Acute Intermittent Porphyria

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Trattare la porfiria acuta intermittente

Malgrado le difficoltà, la terapia genica rimane un’alternativa di trattamento praticabile per i disturbi genetici gravi. Un consorzio finanziato dall’UE ha testato la sicurezza della terapia genica per la porfiria acuta intermittente (AIP).

Salute

L’AIP è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene porfobilinogeno deaminasi (PBGD), necessario per la sintesi dell’eme (un componente dell’emoglobina). Una deficienza parziale della proteina PBGD porta all’accumulo di intermedi neurotossici, causando attacchi neuroviscerali acuti potenzialmente letali di dolore addominale severo, spesso accompagnato da nausea, vomito, tachicardia e ipertensione. Gli attacchi possono essere complicati da riscontri neurologici. I pazienti con AIP presentano un rischio più elevato di danno renale e cancro del fegato. L’unica terapia attualmente disponibile è il trapianto di fegato, e ciò evidenzia la necessità di nuove opzioni di trattamento. Il progetto AIPGENE (Augmenting PBGD expression in the liver as a novel gene therapy for acute intermittent porphyria), finanziato dall’UE, ha testato un’opzione di trattamento genico per l’AIP. Un farmaco orfano brevettato, AAV5-AAT-PBGD, basato su un virus adeno-associato (AAV) incapace di replicare autonomamente, ha rilasciato il gene PBGD miratamente negli epatociti. L’efficacia terapeutica del vettore è stata prima testata in modelli animali di AIP, dimostrando una protezione completa contro gli attacchi di porfiria acuta. La somministrazione di elevati dosaggi del vettore a primati non umani non ha prodotto nessun effetto secondario né tossicità. Uno dei vantaggi del sistema di rilascio controllato scelto dai partner di AIPGENE è che il vettore resta principalmente episomale con qualche integrazione, minimizzando così la mutagenesi collegata all’integrazione. Successivamente il consorzio ha eseguito una sperimentazione clinica di fase 1. La sperimentazione di fase 1 è stata progettata come uno studio a dose singola con aumento della dose su otto pazienti. I risultati della sperimentazione hanno dimostrato che AAV2/5-PBGD era ben tollerato. I ricercatori non hanno segnalato eventi avversi gravi associati al trattamento durante la somministrazione né durante il follow-up dei pazienti. Non è stata rilevata neanche una risposta delle cellule T contro il capside di AAV o la proteina ricombinante PBGD. Le biopsie epatiche hanno rivelato che AAV5-AAT-PBGD era riuscito a raggiungere il fegato umano senza causare nessuna risposta immunitaria cellulare associata a danno epatico. La sperimentazione clinica AIPGENE ha fornito i dati sulla sicurezza necessari per ulteriori studi clinici. Alcuni pazienti nella sperimentazione richiedevano chiaramente meno farmaci per il trattamento della malattia oltre a frequenza e durata ridotte delle ospedalizzazioni. I risultati di AIPGENE potrebbero inoltre far progredire questi nuovi approcci terapeutici per altri disturbi metabolici del fegato.

Parole chiave

Terapia genica, porfiria acuta intermittente, gene PBGD, virus adeno-associato, sperimentazione clinica

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