Voir le transport des médicaments dans le cerveau
La résistance aux médicaments est un problème important, surtout pour les maladies du système nerveux central. Par exemple, 50 millions de personnes sont atteintes d'épilepsie, dont 30% sont insensibles aux traitements actuels. L'une des explications possibles de cette résistance est la présence d'un système de transport généraliste, qui limite le passage du médicament vers le cerveau et réduit la concentration en dessous du niveau efficace. C'est le cas de transporteurs polymédicamenteux comme la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein, qui réduisent l'efficacité de certains médicaments lipophiles contre le cancer, l'épilepsie ou le VIH. Le projet EURIPIDES financé par l'UE visait des inhibiteurs de la P-gp. Pour cela, il a conçu des traceurs radioactifs permettant de suivre la répartition et la fonction de la protéine. Pour valider ces traceurs en tant que biomarqueurs de la fonction de la P-gp, les chercheurs ont conduit des études sur des groupes de patients atteints de maladies du système nerveux central. Ils ont également conduit des études comparatives pour déterminer les patients sensibles ou réfractaires aux médicaments. C'est ainsi qu'une étude complète par tomographie à émission de positrons (PET) des traceurs de la P-gp en cas d'inhibition a conduit à des essais cliniques pour trois médicaments candidats, le laniquidar, le tariquidar (TQD) et la phénytoïne. Les essais sur le TQD ont apporté la première preuve directe du dysfonctionnement des transporteurs P-gp et de la barrière hémato-encéphalique dans les cas de maladie d'Alzheimer sporadique. Ceci suggère l'impact possible d'un affaiblissement de la fonction de la P-gp sur la pathogenèse de cette maladie. Dans le cas de l'épilepsie du lobe temporal, les patients sensibles aux médicaments avaient une P-gp moins active que chez les patients résistants. Ceci conduit à supposer qu'un fonctionnement plus efficace de la P-gp élimine plus rapidement les médicaments du cerveau du patient, réduisant leur efficacité. Le projet EURIPIDES a mis au point de nouveaux traceurs pour PET et tomographie informatisée d'émission monophotonique, afin d'évaluer in vivo la fonction et l'expression des transporteurs ABC (ATP-binding cassette). Les résultats confortent l'hypothèse que la surexpression des transporteurs polymédicamenteux contribue à la pharmacorésistance de l'épilepsie. Une application particulièrement intéressante de ces travaux serait de personnaliser le traitement de l'épilepsie ou du cancer chez les patients dont la fonction P-gp est suractivée, en utilisant des inhibiteurs comme le TQD. Les résultats pourraient aussi être extrapolés pour soigner les dysfonctionnements de la barrière hémato-encéphalique en cas d'accident cérébrovasculaire, réduire la gravité des symptômes dans la sclérose en plaques, et traiter certains problèmes psychiatriques.