Bildgebende Darstellung des Arzneimitteltransports im Gehirn
Die Arzneimittelresistenz ist ein signifikantes klinisches Problem, besonders bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Während etwa 50 Millionen Menschen weltweit an Epilepsie erkrankt sind, sind aktuelle Behandlungen für 30 % der Patienten unwirksam. Eine mögliche Erklärung für diese Arzneimittelresistenz ist, dass nicht-spezifische Transportersysteme die Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn auf einen therapeutisch unwirksamen Spiegel reduzieren. Multidrug-Transporter wie das P-Glykoprotein (P-gp) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) reduzieren daher die Wirksamkeit bestimmter lipophile Arzneistoffe, mit denen Krebs, Epilepsie und HIV behandelt werden. Um Inhibitoren für P-gp-Transporter zu entwickeln, hatte das EU-finanzierte Projekt "EURIPIDES" das Ziel, radioaktive Marker zu entwickeln, um die P-gp-Funktion und -Distribution bildlich darzustellen. Um die als Biomarker der P-gp-Funktion agierenden radioaktiven Marker zu validieren, wurden Studien mit relevanten Gruppen von Patienten mit ZNS-Erkrankungen durchgeführt. Um Patienten zu identifizieren, die responsiv oder refraktär gegenüber Medikamenten sind, wurden Vergleichsstudien durchgeführt. Eine umfassende Studie der P-gp-Inhibitor–basierten PET-Marker (Positronen-Emissions-Tomographie) hat zu drei Kandidaten geführt, die in Humanversuchen eingeführt wurde: Laniquidar, Tariquidar (TQD) und Phenytoin. TQD-Versuche haben den ersten direkten Nachweis erbracht, dass P-gp-Transporter an der Blut-Hirn-Schranke (BHS) bei der sporadischen Alzheimer dysfunktional sind. Dies lässt vermuten, dass die reduzierte P-gp-Funktion an der Pathogenese dieser Erkrankung möglicherweise beteiligt ist. Bei Patienten mit Temporallappen-Epilepsie hatten behandlungssensitive Patienten eine weniger effiziente P-gp-Funktion als die behandlungsresistenten Patienten. Dies lässt vermuten, dass eine effektivere P-gp-Funktion zu einem schnelleren Abbau des Arzneimittels im Gehirn des Patienten führt, wodurch seine Wirksamkeit reduziert wird. EURIPIDES hat neue PET- und Einzelphotonen-Emissions-Tomografie-Marker entwickelt, um die Transporterfunktion und Expression der Adenosintriphosphat-bindenden Kassette in vivo zu beurteilen. Die Ergebnisse belegen die Hypothese, dass eine Überexpression von Multidrug-Transportern zur Pharmakoresistenz bei Epilepsie beiträgt. Eine besonders spannende Anwendung ist die Personalisierung der Behandlung von Epilepsie- oder Krebspatienten, die eine erhöhte P-gp-Funktion haben, indem Inhibitoren wie TQD eingesetzt werden. Diese Ergebnisse könnten zudem extrapoliert werden, um die BHS-Dysfunktion bei Schlaganfallpatienten zu behandeln, den Schweregrad der Krankheit bei Multiple-Sklerose zu reduzieren und einige psychiatrische Erkrankungen zu behandeln.
