Obrazowanie transportu leku w mózgu
Lekooporność jest istotnym problemem klinicznym, zwłaszcza w przypadku chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Na epilepsję cierpi na świecie około 50 milionów osób, a obecnie stosowane leki są nieskuteczne u 30% pacjentów. Jednym z możliwych wyjaśnień tej lekooporności jest hipoteza, zakładająca, że systemy niespecyficznego transportu zmniejszają stężenie leku w mózgu do poziomu niższego niż terapeutyczny. Transportery wielolekowe, takie jak glikoproteina P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi, zmniejszają skuteczność pewnych leków lipofilowych wykorzystywanych do leczenia nowotworów, epilepsji i HIV. W celu umożliwienia powstania inhibitorów transporterów P-gp zespół finansowanego przez UE projektu EURYPIDES(odnośnik otworzy się w nowym oknie) zamierza opracować wskaźniki promieniotwórcze do obrazowania działania i umiejscowienia P-gp. Aby ocenić wskaźniki promieniotwórcze zachowujące się jak biomarkery działania P-gp, przeprowadzono badania na odpowiednich grupach pacjentów cierpiących na choroby OUN. Przeprowadzono badania porównawcze, które miały na celu identyfikację pacjentów, którzy są podatni lub oporni na działanie leków. Kompleksowe badania wykorzystujące pozytronową tomografię emisyjną (PET) znaczników opartych na inhibitorze P-gp zaowocowały wyłonieniem trzech związków-kandydatów, które zostały następnie włączone do badań klinicznych z udziałem ludzi: laniquidar, tariquidar (TQD) i fenytoina. Wynikiem badań nad TQD był pierwszy bezpośredni dowód na to, że w niektórych przypadkach choroby Alzheimera transportery P-gp w barierze krew-mózg działają nieprawidłowo. Nasuwa to sugestię, że zmniejszona aktywność P-gp może być związana z patogenezą tej choroby. Wśród pacjentów z epilepsją płata skroniowego wrażliwi na lek pacjenci mieli mniej wydajnie funkcjonującą P-gp niż pacjenci lekooporni. Może to oznaczać, że efektywniejsze działanie P-gp skutkuje szybszym usuwaniem leku z mózgu pacjenta oraz zmniejszeniem skuteczności terapii. Podczas trwania prac projektu EURYPIDES naukowcy opracowali nowe znaczniki PET oraz tomografii komputerowej opartej na emisji pojedynczego fotonu, aby poznać działanie i ekspresję in vivo transportera przezbłonowego wiążącego adenozynotrójfosforan. Rezultaty prac zespołu stanowią dowód potwierdzający hipotezę, że nadmierna ekspresja transporterów wielolekowych przyczynia się do lekooporności w przypadku epilepsji. Szczególnie interesującym zastosowaniem tych wyników może być spersonalizowane leczenie pacjentów cierpiących na epilepsję lub nowotwór, u których zaobserwowano zwiększone działanie P-gp, z zastosowaniem inhibitorów, takich jak TQD. Rezultaty te można również ekstrapolować na leczenie dysfunkcji bariery krew-mózg, obserwowanej u pacjentów po udarze, łagodzenie przebiegu stwardnienia rozsianego oraz leczenie niektórych chorób psychicznych.
