Los factores que determinan la inestabilidad del genoma en el cáncer
Aunque es bien sabido que las mutaciones son una característica propia del cáncer, aún no se entiende bien cómo aparecen. Se cree que tiene lugar una inestabilidad general del genoma que puede acarrear una alteración de la homeostasis tisular y un mayor riesgo de cáncer en los tejidos envejecidos. El consorcio «Genomic instability and genomic alterations in pre-cancerous lesions and/or cancer» (GENINCA), financiado con fondos comunitarios, trató de identificar los mecanismos que subyacen a las alteraciones del genoma en estos tipos de cáncer mediante análisis genómicos y proteómicos a gran escala. Los resultados podrían brindar oportunidades terapéuticas y de diagnóstico que mejorarían la gestión clínica global. Uno de los objetivos de GENINCA consistió en llevar a cabo una caracterización de las células madre del cáncer, una población de células poco frecuente que se encuentra dentro del tumor y que hace que el cáncer aparezca y se mantenga. Los científicos lograron aislar estas células y detectar los elementos moleculares y los mecanismos que determinan la inestabilidad del genoma. Se estudió con interés el supresor del tumor p53, así como su papel en el mantenimiento de las células madre y la disfunción de los telómeros. El estudio GENINCA proporcionó la primera prueba experimental de que los telómeros disfuncionales trabajan junto con la pérdida de la función p53 para inducir la inestabilidad del cromosoma en las células madre somáticas. Además, los experimentos de secuenciación del genoma revelaron una acumulación de mutaciones en los genes que causan cáncer. Los investigadores también detectaron los cambios genéticos paulatinos que se producen durante la tumorigénesis del carcinoma hepatocelular utilizando un modelo de ratón sin el gen MDR2, asociado a la resistencia a varios fármacos. La importancia del sistema inmunitario en la prevención del desarrollo de tumores y la paradoja de que el cáncer puede aparecer en un entorno de inflamación llevó a los socios de GENINCA a estudiar los mecanismos moleculares que causan el cáncer de colon asociado a la colitis. Comparando la expresión genética con el cáncer de colon esporádico descubrieron, entre otras cosas, diferencias en los niveles de epirregulina, una proteína de la familia EGF. Asimismo, la caracterización de los inmunocitos permitió clasificar los tumores de un modo más preciso que en la actualidad y sirvió para identificar a aquellos pacientes que presentan un riesgo más elevado. Las herramientas para la obtención de imágenes moleculares y el descubrimiento de biomarcadores de la disfunción de los telómeros, las lesiones del ADN y la senescencia constituyen grandes avances en el diagnóstico y la estratificación del cáncer. Si a esto se le suma una mejor identificación de las células madre del cáncer, pueden sentarse las bases para nuevas estrategias de tratamiento dirigido.
