Czynniki warunkujące niestabilność genomiczną nowotworu Nowotwory płuc i jelita grubego (CRC) to najczęstsze formy raka o częstotliwości występowania powyżej 13%. Zrozumienie mechanizmów występowania raka powinno doprowadzić do ulepszonego diagnozowania i bardziej ukierunkowanych interwencji terapeutycznych. Zdrowie © Thinkstock Choć mutacje to dobrze znana cecha nowotworów, nasza wiedza o tym, jak powstają, jest ograniczona. Istnieje przekonanie, że może wystąpić całkowita niestabilność genomiczna, która może doprowadzić do zakłócenia homeostazy tkanek i zwiększenia ryzyka nowotworowego w starzejących się komórkach. Poprzez przeprowadzenie wielkoskalowych analiz genomicznych i proteomicznych, konsorcjum finansowanego przez UE projektu GENINCA ("Genomic instability and genomic alterations in pre-cancerous lesions and/or cancer") miało na celu zidentyfikowanie mechanizmów leżących u podstaw zmian genomicznych w tych typach nowotworu. Wyniki powinny zaowocować powstaniem możliwości diagnostycznych i terapeutycznych, które mogą poprawić ogólne zarządzanie działaniami klinicznymi. Wśród założeń zespołu GENINCA było przeprowadzenie szczegółowej charakterystyki nowotworowych komórek macierzystych, rzadkiej populacji komórek w obrębie guza, która odpowiada za powstanie i zachowanie nowotworu. Naukowcy z powodzeniem wyizolowali te komórki i zidentyfikowali ich molekularne czynniki warunkujące oraz mechanizmy niestabilności genomicznej. Szczególnym zainteresowaniem cieszył się supresor nowotworowy p53 i jego rola w utrzymaniu komórek macierzystych i dysfunkcji telomeru. Projekt GENINCA dostarczył pierwszych dowodów eksperymentalnych, zgodnie z którymi dysfunkcyjne telomery współpracują z utratą funkcji p53, by wywoływać niestabilność chromosomalną w somatycznych komórkach macierzystych. Dodatkowo, doświadczenia z zakresu sekwencjonowania gnomicznego na poziomie pojedynczej komórki ujawniły nagromadzenie się mutacji w genach nowotworowych. Naukowcom udało się także zidentyfikować postępujące zmiany genetyczne, które pojawiają się podczas karcynogenezy raka wątrobowokomórkowego, wykorzystując do tego model mysi charakteryzujący się brakującym genem wielolekoodporności MDR2. Rola układu odpornościowego w zapobieganiu rozwoju nowotworu, w połączeniu z paradoksem, zgodnie z którym rak może powstawać na tle zapalnym, doprowadziła partnerów projektu GENINCA do zbadania mechanizmów molekularnych, które prowadzą do raka okrężnicy wywołanego stanem zapalnym. Porównując ekspresję genów z sporadycznym rakiem okrężnicy, naukowcy odkryli m. in. różnice w poziomach epireguliny, białka należącego do rodziny protein EGF. Co więcej, charakterystyka komórek układu odpornościowego zapewniła dokładniejszą klasyfikację nowotworu w porównaniu z obecnymi metodami i została wykorzystana do identyfikacji pacjentów w grupie wysokiego ryzyka. Podsumowując, narzędzia do obrazowania cząsteczkowego i odkrycie biomarkerów dysfunkcji telomeru, uszkodzenia DNA i starzenia się stanowią główne postępy w diagnozowaniu i stratyfikacji raka. W połączeniu z usprawnioną identyfikacją macierzystych komórek nowotworowych, oczekuje się, że projekt ten przyczyni się do opracowania nowych docelowych strategii leczenia.
