Les déterminants de l'instabilité génomique dans le cancer
Bien que les mutations soient des caractéristiques bien connues des cancers, nos connaissances à ce sujet sont limitées. Une instabilité génomique générale est commune et peut mener à une perturbation de l''homéostasie des tissus et à un risque accru pour les tissus vieillis. En réalisant des analyses génomiques et protéomiques à grande échelle, le consortium financé par l''UE GENINCA («Genomic instability and genomic alterations in pre-cancerous lesions and/or cancer»), visait à identifier les mécanismes sous-jacents d''altérations génomiques dans ces types de cancer. Les résultats pourraient mener à des opportunités diagnostiques et thérapeutiques susceptibles d’améliorer une gestion clinique généralisée. Parmi les objectifs de GENINCA, une caractérisation de cellules souches cancéreuses, une rare population de cellules au sein de la tumeur responsable du déclenchement et du maintien du cancer. Des scientifiques ont isolé avec succès ces cellules et identifié leurs déterminants moléculaires et mécanismes d''instabilité génomique. Le suppresseur de tumeur p53 et son rôle dans le maintien de cellules souches et le dysfonctionnement des télomères était particulièrement intéressant. L''étude GENINCA a offert les premières preuves expérimentales que les télomères endommagés coopèrent avec la perte de la fonction p53 pour induire l''instabilité chromosomique dans les cellules souches somatiques. De plus, des expériences de séquençage génomique au niveau unicellulaire ont révélé une accumulation des mutations dans les gènes moteurs de cancer. Les chercheurs ont pu identifier les changements génétiques par étape durant la tumorigenèse de carcinome hépatocellulaire en utilisant un modèle de souris dépourvu du gène de multirésistance MDR2. L''importance du système immunitaire dans la prévention du développement tumoral, en plus du paradoxe que le cancer peut se déclarer dans un contexte inflammatoire, a poussé les partenaires de GENINCA à étudier les mécanismes moléculaires du cancer du côlon associé à la colite. En comparant l''expression génétique avec le cancer du côlon sporadique, ils ont découvert, entre autres, des différences au niveau de l''épiréguline, un membre de la famille des protéines EGF. De plus, une caractérisation de cellule immunitaire a permis une classification plus précise de la tumeur comparée aux approches actuelles et a été utilisée pour identifier les patients à haut risque. Ensemble, les outils d''imagerie moléculaires et la découverte de biomarqueurs de lésions et de sénescence télomériques et de l''ADN constituent des avancées importantes dans le diagnostic et la stratification du cancer. Associés à une meilleure identification des cellules souches cancéreuses, ils devraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de traitement ciblées.
