Neue Waffen gegen aufkommende RNA-Viren
Wesentliche Fortschritte wurden im Kampf gegen das wohl prominenteste RNA-Virus, das im letzten Jahrhundert aufgekommen ist, gemacht: AIDS. Allerdings gibt es noch keine Medikamente oder Impfstoffe gegen viele neu oder wieder auftretende RNA-Viren. Die erhöhte Mobilität der Menschen sowie gewerblicher Luftverkehr, Klimawandel, Urbanisierung und die erhöhte Bevölkerungsdichte haben versehentlich Umfelder geschaffen, in denen diese Viren gedeihen können. Das Projekt SILVER (Small-molecule inhibitor leads versus emerging and neglected RNA viruses) hat eine wichtige Forschungsinitiative für das Screening nach molekularen Inhibitoren abgeschlossen. Die Ziele waren die Viren der Priorität A und relativ vernachlässigte und/oder neu auftretende Viren der Priorität B. Bemerkenswert und bezeichnend für die hervorragende Organisation von SILVER war, dass das unerwartete Auftauchen des menschlichen MERS-Coronavirus (MERS CoV) in Saudi-Arabien sofort eine Reaktion des SILVER-Lenkungsausschusses auslöste. In der Folge wurde die "Outbreak Pipeline" des Projekts aktiviert, um Forschungen zu diesem potentiell hoch pathogenen Virus zu organisieren. Andere Viren, die es während der Dauer von SILVER in die Schlagzeilen geschafft haben, waren die das Chikungunya-Virus und das Ebola-Virus. Zellkultur-basiertes Screening von Substanzbibliotheken und Untersuchungen der viralen Enzyme waren ein wichtiger Teil der Pipeline. Der Fokus auf der Optimierung der Hit-to-Lead-Phase verbesserte die Bereitstellung mehrere vorrangiger Lead-Kandidaten für eine Vielzahl von RNA-Viren. Toxizitätsstudien wurden durchgeführt und in vivo-Modelle entwickelt. Aus anfänglich mehr als 700-000 zellbasierten Assays sind 700 vielversprechende Treffer hervorgegangen, von denen 20 für das Proof-of-Concept getestet wurden. Die Forscher identifizierten und testeten den Inhibitor T705 mit einem sehr breiten Spektrum. Außerdem gab es Fortschritte bei zwei Reihen von Inhibitoren gegen das Dengue-Virus und eine Patentanmeldung steht unmittelbar bevor. Für MERS CoV gibt es mehrere vielversprechende Treffer, alle aus einer Bibliothek von FDA-zugelassenen Verbindungen als Spin-Offs bisheriger Arbeiten zum verwandten SARS CoV. Mit Novartis wurde eine Lizenzvereinbarung für einen Enterovirus-Inhibitor für die klinische Analyse unterzeichnet, zwei weitere Inhibitoren werden für die Lizenzierung in Betracht gezogen. Sieben Patente wurden bereits gesichert und bis zu 20 weitere können folgen. Über 165 Peer-Review-Artikel wurden veröffentlicht und eine weitere Verbreitung fand auf Konferenzen statt. Projektberichte und Beratungen wurden von vielen Gesundheitsbehörden genutzt. Die Entdeckung von sicheren und wirksamen viralen Inhibitoren wird helfen, Epidemien mit enormen sozialen und wirtschaftlichen Kosten einzudämmen.
Schlüsselbegriffe
aufkommende RNA-Viren, MERS CoV, Zika-Virus, Outbreak Pipeline, Screening, Hit-to-Lead