Angeborene Immunität und HIV-1
Das EU-finanzierte Projekt CNKHIV (Characterization of NK cell distributions and functions in human tissues in HIV-1 pathogenesis) untersuchte gewebespezifische Zellpopulationen und deren Umgebung, um die molekularen Grundlagen einer HIV-Infektion und deren Ausbreitung zu beschreiben. CNKHIV befasste sich mit einer neuen Untergruppe von Gamma-Delta/NKp46pos-T-Lymphozyten, die nur im Darmepithel vorhanden sind. Eine phänotypische Analyse der Lymphozytenpopulation ergab Expressionsmuster spezifischer Rezeptoren. Microarray-Analysen enthüllten eine geringere Expression von Genen, die mit dem TCR-Signalweg assoziiert werden, wobei die anergische Reaktionsfähigkeit bei der IFN-gamma-Sekretion und Zytolyse auf ihre inhibitorische Regulierung schließen lässt. Der Studie zufolge ist diese Zellpopulation bei Patienten mit chronischer Entzündung signifikant verringert. Man kann also davon ausgehen, dass die Lymphozytenuntergruppe für die Homöostase entscheidend ist und ihr Verlust den Verlauf vieler menschlicher Krankheiten wie HIV negativ beeinflusst. Ein weiterer Schwerpunkt war die HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) und die Expression verschiedener Moleküle wie DC-SIGN-Rezeptoren (DC: dendritische Zellen). Für Gewebeanalysen erfolgte in situ eine Hybridisierung mit der spezifischen anti-DC-SIGN-mRNA-Sonde, und die Ergebnisse wurden mittels Konfokalmikroskopie bestätigt. Die Daten ergaben eine signifikante Expression von DC-SIGN-Rezeptoren bei etwa 20% der Nierenglomerula und in primären Podozytenkulturen. Die Ergebnisse von CNKHIV deuten stark darauf hin, dass sich DC-SIGN das HI-Virus 1 für die Internalisierung in Podozyten zunutze macht, um den DC-SIGN-Rezeptor zu exprimieren. Außerdem könnte die Expression des DC-SIGN-Rezeptors in vivo entscheidend für die Bildung eines nierenspezifischen HIV-Reservoirs und die Virusausbreitung sein. Die Forscher analysierten auch die Rolle des suPAR-Rezeptors (Serum-lösliche Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator-Rezeptor) bei der Entwicklung von FSGS (fokaler segmentaler Glomerulosklerose), die bei HIV-1-Patienten mit HIVAN auftritt. Die Ergebnisse zeigten, dass suPAR spezifisch die Expression des Podozytenproteins Nephrin hemmt, das die Funktion der Nierenfiltrationsbarriere gewährleistet. In weiteren Laborversuchen wurde festgestellt, dass eine erhöhte Konzentration von suPAR im Plasma die Nephrinexpression in Podozyten verringert und die glomeruläre Permeabilität beeinflusst. Damit könnte es direkt an verschiedenen menschlichen Erkrankungen wie HIV-assoziierter Nephropathie beteiligt sein. CNKHIV charakterisierte mit T-Gamma-Delta/NKp46 eine neuartige Zellpopulation des angeborenen Immunsystems und unterschiedliche gewebespezifische Faktoren, die für die HIV-Pathogenese relevant sind. Dieser Wissenszuwachs könnte wiederum die Suche nach einem sicheren und wirksamen Impfstoff befördern.
Schlüsselbegriffe
Natürliche Killerzellen, HIV, Schleimhautimmunität, angeborenes Immunsystem, Entzündungen, HIVAN, DC-SIGN, Podozyten
