Genregulatorische Karte des menschlichen X-Chromosoms
Krankheitsauslösende Mutationen auf dem X-Chromosom bleiben lange in einer Population bestehen, da sie normalerweise keinen Einfluss auf die reproduktive Fitness weiblicher Trägerinnen haben. Bei männlichen Nachkommen hingegen können die mutanten Chromosomen Krankheiten auslösen. Mehr als 90 Gene auf dem X-Chromosom sind bislang mit der Entstehung einer X-chromosomalen mentalen Retardierung (X-linked intellectual disability, XLID) assoziiert worden. Die Sequenzierung des X-Chromosoms kranker Patienten ergab, das fast die Hälfte der Mutationen außerhalb kodierender Regionen liegt. Australische und europäische Forscher erstellten unter dem EU-finanzierten Forschungsprojekt NEUROXSYS (Genomic regulatory systems of human X-linked neurological diseases) einen Expressionsatlas zu genregulatorischen Sequenzen auf dem X-Chromosom, die nachweislich zu geistiger Behinderung führen. Unterstützt wurde dies durch Computeranalysen und eine neue Datenbank des X-Chromosoms mit allen hoch konservierten nicht-kodierenden Elementen (highly conserved non-coding elements, HCNE). Identifiziert wurden mehr als 100.000 mögliche Enhancer, von denen 12.600 auf ein bereits bekanntes XLID-Gen abzielen. Offenbar können durch ein Rearrangement zwischen einem Enhancer und dessen Zielgen beide Elemente getrennt werden, was zur Deregulierung des Zielgens führt. Mehr als 200 hochkonservierte Sequenzen in der Nachbarschaft von Genen für neurologische Erkrankungen beim Menschen wurden funktionell analysiert. Am Gehirn des Zebrafischmodells zeigte sich ein gewebespezifisches Genexpressionsmuster. Interessanterweise waren nicht alle Enhancer im adulten Gehirn aktiv, während andere für Regionen mit adulten neuronalen Stammzellen relevant sind. Bei 48 XLID-Familien sequenzierte NEUROXSYS zudem zahlreiche mögliche regulatorische Sequenzen und alle kodierenden Gene, was interessante Mutationen in HCNEs enthüllte. Die funktionelle Erforschung dieser Mutationen könnte wertvolle Informationen zu XLID liefern und die Entwicklung von Gentests unterstützen.
