Descripción del proyecto
Tratamientos novedosos para los síndromes de sobrecrecimiento
Los síndromes de sobrecrecimiento (SSC) son trastornos genéticos raros que suelen caracterizarse por mutaciones en la ruta de señalización PIK3CA/AKT/mTOR, la cual desempeña un papel fundamental en la proliferación celular. Los pacientes de SSC con mutaciones de ganancia de función en el gen PIK3CA (PROS, por sus siglas en inglés) presentan discapacidades graves que pueden conducir a la muerte prematura. PROSPECTS es una iniciativa financiada con fondos europeos que tiene como objetivo subsanar la falta de tratamientos para los enfermos de PROS. Un trabajo anterior mostró unos resultados clínicos muy prometedores para BYL719, un nuevo inhibidor del gen PIK3CA. El proyecto busca ampliar estos hallazgos para descubrir otros tratamientos investigando la fisiopatología de los PROS e identificando biomarcadores específicos de esta enfermedad. Los tratamientos candidatos podrían ralentizar la progresión de los PROS y también encontrar aplicación en oncología.
Objetivo
Overgrowth syndromes (OS) are rare genetic disorders that can be either localized or generalized. In most cases, the mutations are not inherited but occur during embryogenesis leading to somatic mosaicism. The genes involved in OS are not well characterized but most appear to be part of the PIK3CA/AKT/mTOR pathway, a major actor in cell growth and proliferation. Among the different genes, gain-of-function mutations of PIK3CA have a prominent role. Patients with PIK3CA gain of function mutation (PROS) usually have complex tissue malformations, including abnormal vessels, anarchic adipose tissue, muscle hypertrophy and/or bone deformation. Currently, there are no specific treatments for PROS patients. Patients mainly receive supportive care including debulking surgery, sclerotherapy and nutritional support. PROS often result in severe disabilities with deleterious social consequences and premature death. We recently generated a mouse model of PROS that, for the 1st time, recapitulates the patient phenotype, identified BYL719, a PIK3CA inhibitor undergoing development in oncology, as a potential therapeutic for PROS and demonstrated the efficacy of this drug in our mouse model (Venot et al, Nature 2018). Based on these very promising results, we were authorized to treat adults and children suffering from very severe forms of PROS. The clinical outcome is very promising. Now, in this project, we will decipher the physiopathology of PROS, identify biomarkers and new treatments. To this aim, we will combine in vitro and in vivo approaches using very innovative technologies and new mouse models of OS. Consistently with my previous works, we will extend our findings to Human through our unique PROS Biobank. The accomplishment of this project may lead to the discovery of novel therapeutic targets and strategies to slow down the progression of PROS. But, more importantly, based on the pleiotropic role by PI3KCA in cancer, our findings will open new perspectives in oncology.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
75006 Paris
Francia