Descripción del proyecto
Desvelar los mecanismos del desarrollo de los linfocitos B en los centros germinativos
La protección ante patógenos y la respuesta contundente a la vacunación dependen de que se generen unos anticuerpos de alta afinidad en los centros germinativos (CG, o GC por sus siglas en inglés), que son estructuras del nódulo linfático que se forman transitoriamente y en las que los linfocitos T cooperadores promueven la proliferación de clones de linfocitos T de alta afinidad y su diferenciación en células plasmáticas. El proyecto financiado con fondos europeos PostTransGC tiene como objetivo desvelar los mecanismos posteriores a la expresión génica que controlan las interacciones entre los linfocitos T y los linfocitos B en los CG. A fin de comprender la dinámica del control de la expresión génica de los linfocitos T y la persistencia de los transcritos de ARNm en los linfocitos B de los CG, los investigadores emplearán un método desarrollado recientemente que combina imágenes de células individuales y de transcritos de ARNm individuales dentro de los nódulos linfáticos.
Objetivo
Enduring protection from pathogens and robust responses to vaccination depend on the generation of high-affinity antibodies through the germinal center (GC) reaction. In GCs, T helper cells promote the extensive proliferation of high-affinity B cell clones and their differentiation into plasma cells through cellular interactions that modulate gene expression. Here, we aim to unravel multiple post-gene expression mechanisms, including mRNA and protein stability regulation, that jointly control the outcome of T-B interactions in GCs. Since it is technically challenging to examine gene transcription and cellular contacts simultaneously, a method that links these two processes and measures transcription in-situ is required. To understand how T cell help controls gene expression dynamics and persistence of mRNA transcripts in GC B cells, we will use LN-smFISH, a new method we recently developed that combines imaging of individual cells and single mRNA transcripts within lymph nodes. Through in-vivo manipulation of B cells and co-visualization of single cells and mRNAs, we will define the dynamics of gene expression during T-B contacts and plasma cell generation in GCs (Aim1). Using our specialized in-vivo models, we will examine how modulation of mRNA stability and translation by transcript methylation controls B cell clonal expansion and define which genes are regulated by this machinery (Aim2). Finally, we will examine how the degradation of known and novel key proteins control gene networks and B cell fate in GCs (Aim3). Together, we envision the establishment of a unifying model for how sequential layers of regulation orchestrate the translation of T-B interactions to fate decisions. The findings may lead to improved vaccine strategies and expose new checkpoints for manipulation in autoimmune diseases and GC-derived lymphoma. On a broader scale, we expect to define new concepts about the role of mRNA and protein stability machineries under physiological conditions.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
7610001 Rehovot
Israel