Description du projet
Rôle des complexes protéiques BRCA dans la réparation des cassures double brin de l’ADN et dans le remodelage des fourches de réplication
Les gènes BRCA1 et BRCA2 et les facteurs associés sont souvent mutés dans les cancers du sein et des ovaires. Les protéines BRCA fonctionnent avec la recombinase RAD51 dans la réparation des cassures double brin de l’ADN, mais jouent des rôles distincts dans le métabolisme des fourches de réplication contestées. Le projet BRCA INSIGHTS financé par l’UE utilisera une approche biochimique pour étudier les fonctions précises de ces protéines. L’objectif est de définir comment les protéines BRCA sont impliquées dans les étapes initiales de la réparation des cassures double brin de l’ADN, y compris le traitement nucléolytique des cassures de l’ADN, le chargement de RAD51 sur l’ADNss et l’invasion de la matrice d’ADN homologue. L’étude vise à déterminer les fonctions distinctes spécifiques des complexes RAD51, RAD52 et BRCA1/2 dans le remodelage, la protection et le redémarrage de la fourche, qui empêchent la dégradation pathologique de l’ADN naissant sous un stress de réplication.
Objectif
BRCA1, BRCA2 and associated factors are frequently mutated in familial and sporadic cancers of the breast and ovary. The BRCA proteins have canonical functions together with the RAD51 recombinase in DNA double-strand break repair by homologous recombination. More recently, it was discovered that the same proteins have separate, recombination-independent roles in the metabolism of challenged replication forks. It is currently debated whether defects in the canonical and/or non-canonical functions of BRCA contribute to tumorigenesis.
As BRCA1 and BRCA2 function in various processes, interact with numbers of co-factors, and can be extensively post-translationally modified, phenotypes associated with their defects are often very pleiotropic. Here I propose to use a biochemical approach, which will allow us to study the precise functions of these proteins with defined substrates and co-factors in controlled systems. BRCA1 and BRCA2 represent some of the largest factors in human proteome. Using state-of-the-art protein expression strategies, we are now able to produce sufficient quantities of the respective complexes in their native or post-translationally modified states to make biochemistry feasible.
We aim to define how the BRCA proteins help couple the initial steps in DNA break repair including nucleolytic processing of DNA breaks, RAD51 loading on ssDNA and subsequent invasion of homologous DNA template. We will also determine the precise non-canonical functions of RAD51, RAD52 and BRCA1/2 complexes in fork remodeling, fork protection and fork restart, which prevents pathological degradation of nascent DNA under replication stress. We anticipate that these diverse functions of BRCA proteins are governed by their co-factors, post-translational modifications and specific substrates. A biochemical approach is uniquely suited to understand the mechanisms how BRCA proteins regulate DNA metabolic pathways to promote genome stability and prevent tumorigenesis.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. La classification de ce projet a été validée par l’équipe qui en a la charge.
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Programme(s)
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2020-ADG
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Suisse