Projektbeschreibung
Die Rolle des BRCA-Proteinkomplexes bei der DNS-Doppelstrangbruch-Reparatur und Replikationsgabelremodellierung
Die Gene BRCA1 and BRCA2 und damit verbundene Faktoren weisen bei Brust- und Eierstockkrebs oft Mutationen auf. BRCA-Proteine sind gemeinsam mit der RAD51-Rekombinase für die DNS-Doppelstrangbruch-Reparatur verantwortlich, spielen aber beim Stoffwechsel kompromittierter Replikationsgabeln verschiedene Rollen. Das EU-finanzierte Projekt BRCA INSIGHTS wird einen biochemischen Ansatz verfolgen, um die genaue Funktionsweise dieser Proteine zu untersuchen. Ziel ist dabei, zu beschreiben, wie BRCA-Proteine an den ersten Schritten der DNS-Doppelstrangbruch-Reparatur beteiligt sind, einschließlich der nucleolytischen Verarbeitung von DNS-Brüchen, der Beladung von RAD51 auf ssDNS und der Invasion der homologen DNS-Vorlage. Die Studie zielt darauf ab, die spezifischen verschiedenen Funktionen zu bestimmen, die RAD51-, RAD52- und BRCA1/2-Komplexe bei der Gabelremodellierung sowie deren Schutz und Neustart spielen, die den pathologischen Verfall neu gebildeter DNS unter Replikationsstress verhindern.
Ziel
BRCA1, BRCA2 and associated factors are frequently mutated in familial and sporadic cancers of the breast and ovary. The BRCA proteins have canonical functions together with the RAD51 recombinase in DNA double-strand break repair by homologous recombination. More recently, it was discovered that the same proteins have separate, recombination-independent roles in the metabolism of challenged replication forks. It is currently debated whether defects in the canonical and/or non-canonical functions of BRCA contribute to tumorigenesis.
As BRCA1 and BRCA2 function in various processes, interact with numbers of co-factors, and can be extensively post-translationally modified, phenotypes associated with their defects are often very pleiotropic. Here I propose to use a biochemical approach, which will allow us to study the precise functions of these proteins with defined substrates and co-factors in controlled systems. BRCA1 and BRCA2 represent some of the largest factors in human proteome. Using state-of-the-art protein expression strategies, we are now able to produce sufficient quantities of the respective complexes in their native or post-translationally modified states to make biochemistry feasible.
We aim to define how the BRCA proteins help couple the initial steps in DNA break repair including nucleolytic processing of DNA breaks, RAD51 loading on ssDNA and subsequent invasion of homologous DNA template. We will also determine the precise non-canonical functions of RAD51, RAD52 and BRCA1/2 complexes in fork remodeling, fork protection and fork restart, which prevents pathological degradation of nascent DNA under replication stress. We anticipate that these diverse functions of BRCA proteins are governed by their co-factors, post-translational modifications and specific substrates. A biochemical approach is uniquely suited to understand the mechanisms how BRCA proteins regulate DNA metabolic pathways to promote genome stability and prevent tumorigenesis.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2020-ADG
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6500 Bellinzona
Schweiz