Descrizione del progetto
Ruolo dei complessi proteici BRCA nella riparazione della rottura del doppio filamento del DNA e nel rimodellamento della forca di replicazione
I geni BRCA1 e BRCA2 e i fattori associati sono spesso mutati nei tumori al seno e alle ovaie. Le proteine BRCA funzionano insieme alla ricombinasi RAD51 nella riparazione della rottura del doppio filamento del DNA, ma hanno ruoli separati nel metabolismo delle forche di replicazione contestate. Il progetto BRCA INSIGHTS, finanziato dall’UE, userà un approccio biochimico per studiare le funzioni precise di queste proteine. L’obiettivo è quello di definire in che modo le proteine BRCA sono coinvolte nelle fasi iniziali della riparazione della rottura del doppio filamento del DNA, compresa l’elaborazione nucleolitica delle rotture del DNA, il caricamento di RAD51 su ssDNA e l’invasione dello stampo del DNA omologo. Lo studio intende determinare le funzioni separate specifiche dei complessi RAD51, RAD52 e BRCA1/2 nel rimodellamento, nella protezione e nel riavvio della forca, che impediscono la degradazione patologica del DNA nascente sotto stress di replicazione.
Obiettivo
BRCA1, BRCA2 and associated factors are frequently mutated in familial and sporadic cancers of the breast and ovary. The BRCA proteins have canonical functions together with the RAD51 recombinase in DNA double-strand break repair by homologous recombination. More recently, it was discovered that the same proteins have separate, recombination-independent roles in the metabolism of challenged replication forks. It is currently debated whether defects in the canonical and/or non-canonical functions of BRCA contribute to tumorigenesis.
As BRCA1 and BRCA2 function in various processes, interact with numbers of co-factors, and can be extensively post-translationally modified, phenotypes associated with their defects are often very pleiotropic. Here I propose to use a biochemical approach, which will allow us to study the precise functions of these proteins with defined substrates and co-factors in controlled systems. BRCA1 and BRCA2 represent some of the largest factors in human proteome. Using state-of-the-art protein expression strategies, we are now able to produce sufficient quantities of the respective complexes in their native or post-translationally modified states to make biochemistry feasible.
We aim to define how the BRCA proteins help couple the initial steps in DNA break repair including nucleolytic processing of DNA breaks, RAD51 loading on ssDNA and subsequent invasion of homologous DNA template. We will also determine the precise non-canonical functions of RAD51, RAD52 and BRCA1/2 complexes in fork remodeling, fork protection and fork restart, which prevents pathological degradation of nascent DNA under replication stress. We anticipate that these diverse functions of BRCA proteins are governed by their co-factors, post-translational modifications and specific substrates. A biochemical approach is uniquely suited to understand the mechanisms how BRCA proteins regulate DNA metabolic pathways to promote genome stability and prevent tumorigenesis.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2020-ADG
Vedi altri progetti per questo bandoMeccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
6500 Bellinzona
Svizzera