Descripción del proyecto
Cascada de señalización de inflamasomas
Los inflamasomas son oligómeros multiproteicos citosólicos que activan la cascada inflamatoria y desempeñan un papel central en la defensa del hospedador. Actúan como sistemas de observación intracelular que reconocen los patógenos o responden indirectamente a la perturbación de la homeostasis celular. El objetivo del proyecto ENGINES, financiado con fondos europeos, es obtener un marco detallado para el receptor tipo NOD con funciones de inflamasomas de dominio de captación 8 (CARD8) y activación de captasa y dominio pirina 1 (NLRP1). El proyecto utilizará tecnologías ómicas y métodos de biología estructural, bioquímica y biología celular para elucidar la señalización en flujo ascendente de NLRP1 y CARD8, el mecanismo de acción y la estructura de estos sensores. La detección sistemática de paneles de patógenos, en combinación con nuevos modelos murinos humanizados, permitirá evaluar la relevancia de estos inflamasomas para la inmunidad antivírica y la homeostasis de inmunocitos.
Objetivo
Inflammasomes play a pivotal role in host defense. They function as intracellular surveillance systems by sensing pathogens or indirectly by responding to the perturbation of cellular homeostasis. While our understanding of inflammasome biology is growing at a rapid pace, we still have an incomplete understanding of how these systems detect pathogenic insults, or how these sensors operate at the molecular level. Just recently, NLRP1 and the closely related CARD8, a functionally distinct subgroup of inflammasome sensors, have been ‘de-orphanized’ for their unique mode of action. More than other sensors of the inflammasome family, NLRP1 and CARD8 display a high level of divergence across different species and NLRP1 ranks among the top genes experiencing positive selection in primates. In our search for a physiological NLRP1 trigger, we have now made the surprising finding that human NLRP1 operates as a direct sensor for dsRNA, a key non-self signature of viral replication.
To obtain a detailed mechanistic framework for NLRP1 and also CARD8 function, I here propose a challenging and pioneering endeavor: employing functional genomics, proteomics and chemogenomics, we will identify signaling networks upstream of NLRP1 and CARD8. Taking cell biological, biochemical and structural biology approaches, the mechanism of action and structure of these sensors will be elucidated. Further, screening a large panel of pathogens, we will characterize their role in response to infection in vitro and implementing novel humanized mouse models for the NLRP1 and the CARD8 inflammasomes, we will assess the relevance of these sensors for antiviral immunity and immune cell homeostasis in vivo. Altogether, this work will not only comprehensively profile the role of these emerging inflammasome pathways, but also uncover fundamental molecular principles of inflammasome biology. Gaining these insights, this work also holds the promise of developing novel, innovative therapeutic strategies.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
80539 MUNCHEN
Alemania