Projektbeschreibung
Signalkaskade in Inflammasomen
Inflammasome sind zytosolische, aus mehreren Proteinen bestehende Oligomere, die die Entzündungskaskade auslösen und damit eine wichtige immunologische Funktion haben. Sie übernehmen die intrazelluläre Überwachung, erkennen Krankheitserreger und reagieren indirekt auf Störungen der zellulären Homöostase. Das EU-finanzierte Projekt ENGINES entwickelt einen detaillierten Rahmen für die Funktionen der Inflammasom-assoziierten Proteine NLRP1 (Nod-like receptor with pyrin domain 1) und CARD8 (caspase activation and recruitment domain 8). Das Projekt untersucht mittels Omics-Technologien sowie zellbiologischen, biochemischen und strukturbiologischen Methoden die Signalübertragung stromaufwärts von NLRP1 und CARD8 sowie den Wirkmechanismus und die Struktur dieser Sensoren. Über das Screening von Pathogen-Panels in Kombination mit neuen humanisierten Mausmodellen wird der Beitrag von Inflammasomen zur Virenabwehr und Homöostase von Immunzellen beurteilt.
Ziel
Inflammasomes play a pivotal role in host defense. They function as intracellular surveillance systems by sensing pathogens or indirectly by responding to the perturbation of cellular homeostasis. While our understanding of inflammasome biology is growing at a rapid pace, we still have an incomplete understanding of how these systems detect pathogenic insults, or how these sensors operate at the molecular level. Just recently, NLRP1 and the closely related CARD8, a functionally distinct subgroup of inflammasome sensors, have been ‘de-orphanized’ for their unique mode of action. More than other sensors of the inflammasome family, NLRP1 and CARD8 display a high level of divergence across different species and NLRP1 ranks among the top genes experiencing positive selection in primates. In our search for a physiological NLRP1 trigger, we have now made the surprising finding that human NLRP1 operates as a direct sensor for dsRNA, a key non-self signature of viral replication.
To obtain a detailed mechanistic framework for NLRP1 and also CARD8 function, I here propose a challenging and pioneering endeavor: employing functional genomics, proteomics and chemogenomics, we will identify signaling networks upstream of NLRP1 and CARD8. Taking cell biological, biochemical and structural biology approaches, the mechanism of action and structure of these sensors will be elucidated. Further, screening a large panel of pathogens, we will characterize their role in response to infection in vitro and implementing novel humanized mouse models for the NLRP1 and the CARD8 inflammasomes, we will assess the relevance of these sensors for antiviral immunity and immune cell homeostasis in vivo. Altogether, this work will not only comprehensively profile the role of these emerging inflammasome pathways, but also uncover fundamental molecular principles of inflammasome biology. Gaining these insights, this work also holds the promise of developing novel, innovative therapeutic strategies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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