Descrizione del progetto
Cascata di segnalazione degli inflammasomi
Gli inflammasomi sono oligomeri multiproteici citosolici che attivano la cascata infiammatoria e hanno un ruolo fondamentale nella difesa dell’ospite. Funzionano come sistemi di sorveglianza intracellulare, riconoscendo gli agenti patogeni o rispondendo indirettamente alla perturbazione dell’omeostasi cellulare. Il progetto ENGINES, finanziato dall’UE, intende ottenere un quadro dettagliato delle funzioni negli inflammasomi dei sensori NLRP1 (recettori di tipo Nod con dominio pirina 1) e CARD8 (dominio 8 di attivazione e reclutamento delle caspasi). Il progetto utilizzerà tecnologie omiche, nonché approcci di biologia cellulare, di biochimica e di biologia strutturale per chiarire la segnalazione a monte di NLRP1 e CARD8, il meccanismo di azione e la struttura di questi sensori. Lo screening di pannelli di patogeni in combinazione con nuovi modelli murini umanizzati valuterà la rilevanza di questi inflammasomi per l’immunità antivirale e l’omeostasi delle cellule immunitarie.
Obiettivo
Inflammasomes play a pivotal role in host defense. They function as intracellular surveillance systems by sensing pathogens or indirectly by responding to the perturbation of cellular homeostasis. While our understanding of inflammasome biology is growing at a rapid pace, we still have an incomplete understanding of how these systems detect pathogenic insults, or how these sensors operate at the molecular level. Just recently, NLRP1 and the closely related CARD8, a functionally distinct subgroup of inflammasome sensors, have been ‘de-orphanized’ for their unique mode of action. More than other sensors of the inflammasome family, NLRP1 and CARD8 display a high level of divergence across different species and NLRP1 ranks among the top genes experiencing positive selection in primates. In our search for a physiological NLRP1 trigger, we have now made the surprising finding that human NLRP1 operates as a direct sensor for dsRNA, a key non-self signature of viral replication.
To obtain a detailed mechanistic framework for NLRP1 and also CARD8 function, I here propose a challenging and pioneering endeavor: employing functional genomics, proteomics and chemogenomics, we will identify signaling networks upstream of NLRP1 and CARD8. Taking cell biological, biochemical and structural biology approaches, the mechanism of action and structure of these sensors will be elucidated. Further, screening a large panel of pathogens, we will characterize their role in response to infection in vitro and implementing novel humanized mouse models for the NLRP1 and the CARD8 inflammasomes, we will assess the relevance of these sensors for antiviral immunity and immune cell homeostasis in vivo. Altogether, this work will not only comprehensively profile the role of these emerging inflammasome pathways, but also uncover fundamental molecular principles of inflammasome biology. Gaining these insights, this work also holds the promise of developing novel, innovative therapeutic strategies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
80539 MUNCHEN
Germania