Description du projet
Cascade de signalisation des inflammasomes
Les inflammasomes sont des oligomères multiprotéiques cytosoliques qui activent la cascade inflammatoire et jouent un rôle central dans la défense de l’hôte. Ils fonctionnent comme des systèmes de surveillance intracellulaire, en reconnaissant les agents pathogènes ou en répondant indirectement à la perturbation de l’homéostasie cellulaire. Le projet ENGINES, financé par l’UE, vise à obtenir un cadre détaillé des fonctions des inflammasomes du récepteur de type NOD avec domaine pyrine 1 (NLRP1) et du domaine d’activation et de recrutement des caspases 8 (CARD8). Le projet utilisera des technologies omiques, des approches de biologie cellulaire, biochimiques et structurelles pour élucider la signalisation en amont de NLRP1 et CARD8, ainsi que le mécanisme d’action et la structure de ces capteurs. Le dépistage de panels de pathogènes, en combinaison avec de nouveaux modèles de souris humanisées, permettra d’évaluer la pertinence de ces inflammasomes pour l’immunité antivirale et l’homéostasie des cellules immunitaires.
Objectif
Inflammasomes play a pivotal role in host defense. They function as intracellular surveillance systems by sensing pathogens or indirectly by responding to the perturbation of cellular homeostasis. While our understanding of inflammasome biology is growing at a rapid pace, we still have an incomplete understanding of how these systems detect pathogenic insults, or how these sensors operate at the molecular level. Just recently, NLRP1 and the closely related CARD8, a functionally distinct subgroup of inflammasome sensors, have been ‘de-orphanized’ for their unique mode of action. More than other sensors of the inflammasome family, NLRP1 and CARD8 display a high level of divergence across different species and NLRP1 ranks among the top genes experiencing positive selection in primates. In our search for a physiological NLRP1 trigger, we have now made the surprising finding that human NLRP1 operates as a direct sensor for dsRNA, a key non-self signature of viral replication.
To obtain a detailed mechanistic framework for NLRP1 and also CARD8 function, I here propose a challenging and pioneering endeavor: employing functional genomics, proteomics and chemogenomics, we will identify signaling networks upstream of NLRP1 and CARD8. Taking cell biological, biochemical and structural biology approaches, the mechanism of action and structure of these sensors will be elucidated. Further, screening a large panel of pathogens, we will characterize their role in response to infection in vitro and implementing novel humanized mouse models for the NLRP1 and the CARD8 inflammasomes, we will assess the relevance of these sensors for antiviral immunity and immune cell homeostasis in vivo. Altogether, this work will not only comprehensively profile the role of these emerging inflammasome pathways, but also uncover fundamental molecular principles of inflammasome biology. Gaining these insights, this work also holds the promise of developing novel, innovative therapeutic strategies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Allemagne