Description du projet
Comprendre les cellules sécrétrices d’hormones de l’intestin
L’épithélium intestinal forme la membrane dynamique du système digestif. Entre autres types de cellules, l’épithélium contient des cellules entéroendocrines (CEE) qui régulent l’activité gastro-intestinale, le métabolisme et la prise alimentaire par la sécrétion d’hormones. Le projet GutHormones, financé par l’UE, a pour but d’étudier la biologie et les déclencheurs des CCE en utilisant des organoïdes intestinaux conçus pour contenir toutes les lignées de CEE. Les chercheurs examineront comment les différentes lignées interagissent entre elles ainsi que leur fonction de détection. La caractérisation complète de ce type de cellule ouvrira de nouvelles possibilités d’interventions thérapeutiques pour lutter contre les maladies métaboliques, telles que le diabète et l’obésité.
Objectif
Intestinal epithelium consists of self-renewing crypt-villus units and contains 6 mature cell types: Enterocytes, goblet cells, Paneth cells, Tuft cells, M cells and Enteroendocrine cells (EECs). The rare EECs are subclassified by the (>20) hormones they produce. Generally, EECs sense intestinal content and regulate gastrointestinal activity, systemic metabolism and food intake. While one EEC hormone, GLP1, has been developed into a highly successful diabetes drug, a paucity of laboratory models has complicated human EEC studies.
Previously, we identified adult crypt stem cells by the novel marker Lgr5, and established conditions to grow ‘gut organoids’ from these. By single cell RNA sequencing, we have resolved the complex EEC subtype hierarchy into 5 lineages. Our studies underscore significant differences between mouse and man, not unexpected given the divergent diets and metabolism. Gut organoids can be manipulated to contain all EEC lineages. We have created a set of human organoids in which the individual hormones are fluorescently tagged by CRISPR.
The current proposal exploits the technologies described above, as well as our ‘Human EEC Atlas’ to generate a detailed picture of the biology of EECs, their triggers, their interconnectivity and their products. To this end, I propose to:
1. Complete the Human EEC Atlas and hormone-tagged organoid set for stomach and colon.
2. Resolve how individual EEC subtype fates are set.
3. Resolve which luminal receptors and ligands allow sensing of nutrient components and microbial products
4. Resolve cross-regulation of EEC subtypes.
5. Investigate systemic effects of novel EEC products in mouse knockout models.
Successful completion of this proposal will generate a comprehensive characterisation of EECs. This will inspire new therapeutic approaches to reshape the EEC landscape for treatment of metabolic diseases (obesity, diabetes, fatty liver disease, atherosclerosis) and other consequences of the Western-type diet.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Suisse