Projektbeschreibung
Neues zu hormonproduzierenden Zellen im Darm
Das Darmepithel ist eine dynamische Schleimschicht, die den Verdauungstrakt auskleidet. Neben anderen Zelltypen enthält das Epithel enteroendokrine Zellen (EEZ) und reguliert über sekretierte Hormone Magen-Darm- und Stoffwechselaktivitäten sowie die Nährstoffaufnahme. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts GutHormones sind die Biologie enteroendokriner Zellen und deren aktivierende Faktoren, was an Darmorganoiden für sämtliche EEC-Abstammungslinien untersucht wird. Untersucht werden soll insbesondere die Interaktion der einzelnen Abstammungslinien miteinander sowie deren sensorische Funktion. Aus der vollständigen Charakterisierung dieses Zelltyps sollen neue therapeutische Interventionen gegen Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Adipositas hervorgehen.
Ziel
Intestinal epithelium consists of self-renewing crypt-villus units and contains 6 mature cell types: Enterocytes, goblet cells, Paneth cells, Tuft cells, M cells and Enteroendocrine cells (EECs). The rare EECs are subclassified by the (>20) hormones they produce. Generally, EECs sense intestinal content and regulate gastrointestinal activity, systemic metabolism and food intake. While one EEC hormone, GLP1, has been developed into a highly successful diabetes drug, a paucity of laboratory models has complicated human EEC studies.
Previously, we identified adult crypt stem cells by the novel marker Lgr5, and established conditions to grow ‘gut organoids’ from these. By single cell RNA sequencing, we have resolved the complex EEC subtype hierarchy into 5 lineages. Our studies underscore significant differences between mouse and man, not unexpected given the divergent diets and metabolism. Gut organoids can be manipulated to contain all EEC lineages. We have created a set of human organoids in which the individual hormones are fluorescently tagged by CRISPR.
The current proposal exploits the technologies described above, as well as our ‘Human EEC Atlas’ to generate a detailed picture of the biology of EECs, their triggers, their interconnectivity and their products. To this end, I propose to:
1. Complete the Human EEC Atlas and hormone-tagged organoid set for stomach and colon.
2. Resolve how individual EEC subtype fates are set.
3. Resolve which luminal receptors and ligands allow sensing of nutrient components and microbial products
4. Resolve cross-regulation of EEC subtypes.
5. Investigate systemic effects of novel EEC products in mouse knockout models.
Successful completion of this proposal will generate a comprehensive characterisation of EECs. This will inspire new therapeutic approaches to reshape the EEC landscape for treatment of metabolic diseases (obesity, diabetes, fatty liver disease, atherosclerosis) and other consequences of the Western-type diet.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2020-ADG
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4070 Basel
Schweiz