Descrizione del progetto
Studio sulle cellule dell’intestino che secernono ormoni
L’epitelio intestinale forma un rivestimento dinamico dell’apparato digerente. Tra le tipologie di cellule che contiene al suo interno vi sono le cellule enteroendocrine che regolano l’attività gastrointestinale, il metabolismo e l’assunzione di cibo attraverso la secrezione di ormoni. L’obiettivo del progetto GutHormones, finanziato dall’UE, è studiare la biologia e i fattori attivatori delle cellule enteroendocrine usando organoidi intestinali ingegnerizzati per contenere tutti i lignaggi di cellule enteroendocrine. I ricercatori studieranno il modo in cui i diversi lignaggi interagiscono tra loro e la loro funzione di rilevamento. La caratterizzazione completa di questo tipo di cellule aprirà la strada a nuovi potenziali interventi terapeutici contro le malattie metaboliche, come il diabete e l’obesità.
Obiettivo
Intestinal epithelium consists of self-renewing crypt-villus units and contains 6 mature cell types: Enterocytes, goblet cells, Paneth cells, Tuft cells, M cells and Enteroendocrine cells (EECs). The rare EECs are subclassified by the (>20) hormones they produce. Generally, EECs sense intestinal content and regulate gastrointestinal activity, systemic metabolism and food intake. While one EEC hormone, GLP1, has been developed into a highly successful diabetes drug, a paucity of laboratory models has complicated human EEC studies.
Previously, we identified adult crypt stem cells by the novel marker Lgr5, and established conditions to grow ‘gut organoids’ from these. By single cell RNA sequencing, we have resolved the complex EEC subtype hierarchy into 5 lineages. Our studies underscore significant differences between mouse and man, not unexpected given the divergent diets and metabolism. Gut organoids can be manipulated to contain all EEC lineages. We have created a set of human organoids in which the individual hormones are fluorescently tagged by CRISPR.
The current proposal exploits the technologies described above, as well as our ‘Human EEC Atlas’ to generate a detailed picture of the biology of EECs, their triggers, their interconnectivity and their products. To this end, I propose to:
1. Complete the Human EEC Atlas and hormone-tagged organoid set for stomach and colon.
2. Resolve how individual EEC subtype fates are set.
3. Resolve which luminal receptors and ligands allow sensing of nutrient components and microbial products
4. Resolve cross-regulation of EEC subtypes.
5. Investigate systemic effects of novel EEC products in mouse knockout models.
Successful completion of this proposal will generate a comprehensive characterisation of EECs. This will inspire new therapeutic approaches to reshape the EEC landscape for treatment of metabolic diseases (obesity, diabetes, fatty liver disease, atherosclerosis) and other consequences of the Western-type diet.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Invito a presentare proposte
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ERC-ADG -Istituzione ospitante
4070 Basel
Svizzera