Descripción del proyecto
Inactivación del cromosoma X en humanos
El proceso de inactivación del cromosoma X (XCI, por sus siglas en inglés), es decir, el silenciamiento estable pero reversible de uno de los dos cromosomas X, resulta esencial para el desarrollo de las mujeres y está relacionado con características específicas de dicho sexo y el mayor riesgo de sufrir diversas enfermedades. Los conocimientos actuales sobre la dinámica y control de la XCI en humanos son limitados, a pesar de su gran relevancia para la salud humana. El equipo del proyecto XCYCLE, financiado con fondos europeos, se propone elucidar los mecanismos moleculares y celulares de la XCI en personas para comprender mejor el desarrollo humano y las enfermedades específicas de cada sexo. En XCYCLE se utilizarán células madre embrionarias humanas y los métodos de cultivo más avanzados para imitar las primeras fases de desarrollo y organogénesis. De este modo, permitirá comprender las fases que preceden a la XCI, su inicio, el mantenimiento en los tejidos y su reversión en la línea germinal.
Objetivo
The X chromosome is subjected to a formidable degree of concerted gene regulation, with appropriate dosage of X-linked expression in female mammals being ensured by the stable yet reversible inactivation of one of the two copies. The process of X chromosome inactivation (XCI) is critical for female development and linked to sex-specific traits and susceptibilities to various diseases. Well characterized in rodents, there is remarkably little knowledge of how XCI is articulated and controlled in humans, despite its major implication for human health.
Here we propose to model in vitro the whole XCI cycle in humans to gain novel and high resolution insights into the key steps of the process and to identify critical actors and mechanisms We will exploit human embryonic stem cells and recent culture methods to mimic the early stage of development as well as more advanced organogenesis. This will allow us to investigate the four phases of XCI: (i) the steps that precede XCI (ii) its initiation, (iii) its maintenance in tissues including the hematopoietic system and intestinal organoids and (iv) its reversion in the germline. We will implement a combination of exploratory and mechanistic approaches integrating single cell analyses, CRISPR/Cas9 genome editing and genetic screens to build a comprehensive spatiotemporal map of X-chromosome activity across the human life cycle, to screen for regulators of each phase and to assess the importance of XCI and appropriate X-linked gene dosage to tissue development and homeostasis. Using an innovative set of approaches, we hope to challenge the general principles of XCI that were formerly defined in model organisms and to unravel human-specific features of XCI that could serve as new research paradigms in developmental epigenetics. The molecular and cellular understanding of human XCI that this project should provide is a fundamental pre-requisite to further understand the principles of human development and sex-specific diseases.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. La clasificación de este proyecto ha sido validada por su equipo.
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. La clasificación de este proyecto ha sido validada por su equipo.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
75794 Paris
Francia