Descrizione del progetto
L’inattivazione del cromosoma X negli esseri umani
Il processo di inattivazione del cromosoma X (XCI, X Chromosome Inactivation), ovvero il silenziamento stabile ma reversibile di uno dei due cromosomi X, è determinante per lo sviluppo femminile ed è legato alle caratteristiche e alla vulnerabilità a varie malattie specifiche per il sesso. Nonostante le importanti implicazioni per la salute umana, le attuali conoscenze sulle dinamiche e sul controllo dell’XCI negli esseri umani sono limitate. Il progetto XCYCLE, finanziato dall’UE, intende chiarire i meccanismi molecolari e cellulari dell’XCI umano per una migliore comprensione dello sviluppo umano e delle malattie specifiche per il sesso. XCYCLE impiegherà le cellule staminali embrionali umane e gli ultimi metodi di coltura per simulare le fasi iniziali dello sviluppo e dell’organogenesi, consentendo una comprensione delle fasi che precedono l’XCI, il suo avvio, la conservazione nei tessuti e la sua inversione nella linea germinale.
Obiettivo
The X chromosome is subjected to a formidable degree of concerted gene regulation, with appropriate dosage of X-linked expression in female mammals being ensured by the stable yet reversible inactivation of one of the two copies. The process of X chromosome inactivation (XCI) is critical for female development and linked to sex-specific traits and susceptibilities to various diseases. Well characterized in rodents, there is remarkably little knowledge of how XCI is articulated and controlled in humans, despite its major implication for human health.
Here we propose to model in vitro the whole XCI cycle in humans to gain novel and high resolution insights into the key steps of the process and to identify critical actors and mechanisms We will exploit human embryonic stem cells and recent culture methods to mimic the early stage of development as well as more advanced organogenesis. This will allow us to investigate the four phases of XCI: (i) the steps that precede XCI (ii) its initiation, (iii) its maintenance in tissues including the hematopoietic system and intestinal organoids and (iv) its reversion in the germline. We will implement a combination of exploratory and mechanistic approaches integrating single cell analyses, CRISPR/Cas9 genome editing and genetic screens to build a comprehensive spatiotemporal map of X-chromosome activity across the human life cycle, to screen for regulators of each phase and to assess the importance of XCI and appropriate X-linked gene dosage to tissue development and homeostasis. Using an innovative set of approaches, we hope to challenge the general principles of XCI that were formerly defined in model organisms and to unravel human-specific features of XCI that could serve as new research paradigms in developmental epigenetics. The molecular and cellular understanding of human XCI that this project should provide is a fundamental pre-requisite to further understand the principles of human development and sex-specific diseases.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
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- scienze naturaliscienze biologichebiologia dello sviluppo
- scienze mediche e della salutebiotecnologia medicatecnologie cellularicellule staminali
- scienze naturaliscienze biologichegeneticaereditarietà
- scienze naturaliscienze biologichegeneticacromosomi
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2020-ADG
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ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
75794 Paris
Francia