Description du projet
Un nouvel espace chimique au service du développement de médicaments
La plupart des médicaments à petites molécules se lient aux enzymes ou aux protéines réceptrices qui possèdent des poches de liaison bien définies. Cependant, la génération de petites molécules qui interfèrent avec les interactions protéine-protéine ou contre les protéines planes a soulevé un défi technologique. Le projet TARGET, financé par l’UE, entend résoudre ce problème grâce à une plateforme automatique capable d’identifier des ligands qui se lient à des protéines difficiles ou non thérapeutiques. Les chercheurs combineront des bibliothèques de peptides codés génétiquement avec des bibliothèques de composés chimiques afin d’exploiter un énorme espace chimique et d’identifier les combinaisons qui se lient à des protéines cibles difficiles. La méthodologie de TARGET devrait contribuer aux efforts futurs visant à découvrir des médicaments à perméabilité cellulaire contre des protéines difficiles.
Objectif
"Genome sequencing combined with powerful new research technologies has greatly expanded the number of potential drug targets, offering enormous opportunities to address unmet medical needs. However, for proteins with flat, featureless surfaces or for protein-protein interactions, it has been difficult to impossible to generate ligands based on classical small molecules, hindering their evaluation as targets and the development of drugs.
Herein, we propose a new method and its application for targeting the so-called ""undruggable"" proteins by tapping into a new chemical space, generated by ""merging"" biological and chemical compound libraries. In brief, millions of short cyclic peptides (4–6 amino acids) genetically encoded by phage display (generated with methods we established previously) will be expanded by combinatorially attaching via lateral groups > 1000 different chemical fragments in separate wells of microwell plates. We will develop a strategy that combines the elements of i) automation, ii) liquid transfer by acoustic dispensing, iii) single-round phage display panning, iv) ""phage PCR"" and a primer coding strategy, v) next-generation sequencing (NGS) and vi) computational sequence analysis to perform phage display selections with a library comprising > 1000 non-natural building blocks.
We expect that this technology will deliver ligands to challenging proteins and facilitate their evaluation as drug targets. The ligands are kept small on purpose, below one kDa, and the polarity is limited so that they are more likely to be cell permeable and so they may directly serve as leads for the generation of oral drugs.
"
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
1015 Lausanne
Suisse