Descripción del proyecto
Aprovechar métodos de degradación endógena de las células para tratar enfermedades mitocondriales
Las mitocondrias son orgánulos celulares fundamentales responsables de la producción de energía. La disfunción de las mitocondrias puede ser perjudicial para la viabilidad celular y conducir a trastornos neuromusculares conocidos como miopatías mitocondriales. El equipo del proyecto MTPHAGYTREAT, financiado con fondos europeos, trabaja en un nuevo método para tratar la disfunción de las mitocondrias induciendo la degradación mitocondrial a través de la autofagia, el mecanismo natural de eliminar orgánulos dañados o no deseados. Para investigar este método, los investigadores desarrollarán un modelo murino que recoja los defectos genéticos de la enfermedad humana. Este modelo también puede servir de plataforma para probar diversos compuestos naturales para el tratamiento de enfermedades mitocondriales.
Objetivo
Mutations in COX15 are associated to cytochrome c oxidase (COX) deficiency (OMIM: 220110), a mitochondrial disease characterized by inefficient energy production due to the accumulation of impaired mitochondria. The phenotype of a muscle-specific Cox15 knockout (Cox15sm/sm), a model of severe mitochondrial myopathy characterized by profound COX deficiency, was previously shown to be ameliorated by the coordinated induction of autophagy and lysosomal biogenesis via TFEB activation. Stimulation of mitophagy, a selective degradation of mitochondria by autophagy, is one attractive possibility to induce the elimination of damaged mitochondria and be used as a broad-spectrum treatment for mitochondrial dysfunctions. However, the role of mitophagy in this mitochondrial dysfunction was not investigated in detail. To clarify the role of mitophagy in the amelioration of Cox15sm/sm mice phenotype and explore its therapeutic potential, a Cox15sm/sm mito-QC reporter mouse has been created in the host laboratory. Mito-QC, a pH-sensitive mitochondrial targeted probe, will allow to assess unambiguously mitophagy at single cell resolution by the quantification of the number of mitolysosomes in COX-deficient myocytes. Likewise, the investigation of the mitophagy role in muscle regeneration in the Cox15sm/sm mice can have a high impact in mitochondrial diseases. MTPHAGYTREAT will thus create a new myoblast model for the evaluation of autophagy/mitophagy role in muscle regeneration. In addition, we will take advantage of Cox15sm/sm myoblasts and advanced imaging techniques to fast track the discovery of new drugs for the treatment of mitochondrial diseases by screening a library of natural compounds previously shown to be safe for humans, thus facilitating the eventual translation to the patients.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
35122 Padova
Italia