Descrizione del progetto
Sfruttare gli approcci di degradazione endogena delle cellule per trattare le malattie mitocondriali
I mitocondri sono importanti organuli cellulari responsabili della produzione di energia. La disfunzione dei mitocondri può avere effetti dannosi sulla vitalità delle cellule e provocare disturbi neuromuscolari noti come miopatie mitocondriali. Il progetto MTPHAGYTREAT, finanziato dall’UE, sta lavorando a un nuovo approccio per trattare le disfunzioni mitocondriali inducendo la degradazione dei mitocondri attraverso il meccanismo naturale di rimozione di organuli indesiderati o danneggiati, noto come autofagia. I ricercatori, per approfondire tale approccio, svilupperanno un modello murino che replica i difetti genetici della malattia umana. Questo modello può servire inoltre come piattaforma per testare vari composti naturali per il trattamento delle malattie mitocondriali.
Obiettivo
Mutations in COX15 are associated to cytochrome c oxidase (COX) deficiency (OMIM: 220110), a mitochondrial disease characterized by inefficient energy production due to the accumulation of impaired mitochondria. The phenotype of a muscle-specific Cox15 knockout (Cox15sm/sm), a model of severe mitochondrial myopathy characterized by profound COX deficiency, was previously shown to be ameliorated by the coordinated induction of autophagy and lysosomal biogenesis via TFEB activation. Stimulation of mitophagy, a selective degradation of mitochondria by autophagy, is one attractive possibility to induce the elimination of damaged mitochondria and be used as a broad-spectrum treatment for mitochondrial dysfunctions. However, the role of mitophagy in this mitochondrial dysfunction was not investigated in detail. To clarify the role of mitophagy in the amelioration of Cox15sm/sm mice phenotype and explore its therapeutic potential, a Cox15sm/sm mito-QC reporter mouse has been created in the host laboratory. Mito-QC, a pH-sensitive mitochondrial targeted probe, will allow to assess unambiguously mitophagy at single cell resolution by the quantification of the number of mitolysosomes in COX-deficient myocytes. Likewise, the investigation of the mitophagy role in muscle regeneration in the Cox15sm/sm mice can have a high impact in mitochondrial diseases. MTPHAGYTREAT will thus create a new myoblast model for the evaluation of autophagy/mitophagy role in muscle regeneration. In addition, we will take advantage of Cox15sm/sm myoblasts and advanced imaging techniques to fast track the discovery of new drugs for the treatment of mitochondrial diseases by screening a library of natural compounds previously shown to be safe for humans, thus facilitating the eventual translation to the patients.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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- scienze mediche e della salutemedicina di basefarmacologia e farmaciascoperta di farmaci
- scienze naturaliscienze biologichebiologia cellulare
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
35122 Padova
Italia