Description du projet
La nouvelle voie des androgènes et son rôle dans le développement du fœtus humain
Au cours du développement du fœtus humain, la glande surrénale produit des hormones stéroïdes qui sont métabolisées par le foie et le placenta du fœtus. Ces hormones et leurs métabolites régulent le développement du fœtus et sont également impliqués dans des troubles et des maladies fœtales et néonatales liés au système endocrinien. Plusieurs enzymes du cytochrome P450 hydroxylent les substrats stéroïdiens en produisant des métabolites aux stades fœtal et néonatal. La production de métabolites DHEA 16α‑hydroxy dans l’unité fœto‑placentaire a été étudiée en profondeur, tandis que la contribution des 16α‑hydroxy C11‑oxy androgènes n’a pas encore été caractérisée. Le projet SHOXY, financé par l’UE, utilisera la spectrométrie de masse à haute résolution pour caractériser le métabolisme en aval des C11‑oxy androgènes et le rôle de cette voie dans le développement humain, dans la santé et la maladie.
Objectif
Steroid hormones, produced by the fetal adrenal, are metabolised by the fetal liver and placenta thereby regulating fetal development. Consequently, these steroids are also implicated in endocrine-related disorders and diseases that present in the fetal and neonatal stage. The major fetal liver cytochrome P450 enzyme, CYP3A7, catalyses the production of 16α-hydroxy-dehydroepiandrosterone (16α-hydroxy DHEA) leading to the biosynthesis of the 16α-hydroxy estrogen of pregnancy, estriol, in the placenta. This 16α-hydroxylation is also mediated by CYP3A4 in neonates, as a switch from the predominant CYP3A7 to CYP3A4 expression occurs after birth. Both enzymes, together with CYP3A5 (expressed in adult livers) are capable of hydroxylating steroid substrates on C16 producing metabolites in the fetal and neonatal stages. Importantly, the major adrenal steroid, 11β-hydroxyandrostenedione (11OHA4), a C11-oxy androgen, is produced in the fetal adrenals and circulatory levels have been quantified at birth. The chemical structure of 11OHA4, possessing no moiety on C16, allows it to be hydroxylated by CYP3A enzymes —producing novel downstream 16α-hydroxylated metabolites. While the contribution of 16α-hydroxy DHEA to fetal biology has been widely reported, the contribution of 16α-hydroxy C11-oxy androgens has not, to date, been characterised. Moreover, these metabolites have not been structurally identified. I hypothesise that C11-oxy androgens are catalysed by CYP3As, producing novel 16α-hydroxy C11-oxy androgens in the liver and the placenta. State-of-the-art high-resolution mass spectrometry platforms will be utilised to identify these novel metabolites and confirm the hypothesis. Significance of the proposed study: This project will advance our current knowledge on the downstream metabolism of the C11-oxy androgens and will characterise a novel steroid pathway in fetal biology, potentially important in human development in health and disease.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
3012 Bern
Suisse