Opis projektu
Nowy szlak androgenowy i jego rola w rozwoju ludzkiego płodu
W czasie rozwoju płodowego człowieka nadnercze wytwarza hormony steroidowe, które są metabolizowane przez łożysko i wątrobę płodu. Hormony te (i ich metabolity) regulują rozwój płodu, ale są też powiązane z endokrynologicznymi schorzeniami i chorobami płodu i noworodka. Kilka enzymów cytochromu P450 hydroksyluje steroidowe substraty, wytwarzając metabolity na etapie płodowym i noworodkowym. O ile wytwarzanie 16α-hydroksy-dehydroepiandrosteronu w jednostce płodowo-łożyskowej zostało dokładnie zbadane, rola hydroksylowanych w pozycji 16α androgenów C11-oksy nie została jeszcze opisana. Zespół finansowanego ze środków UE projektu SHOXY zastosuje wysokorozdzielczą spektrometrię mas, by zbadać dalszy metabolizm androgenów C11-oksy oraz rolę tego szlaku – w zdrowiu i chorobie – w rozwoju człowieka.
Cel
Steroid hormones, produced by the fetal adrenal, are metabolised by the fetal liver and placenta thereby regulating fetal development. Consequently, these steroids are also implicated in endocrine-related disorders and diseases that present in the fetal and neonatal stage. The major fetal liver cytochrome P450 enzyme, CYP3A7, catalyses the production of 16α-hydroxy-dehydroepiandrosterone (16α-hydroxy DHEA) leading to the biosynthesis of the 16α-hydroxy estrogen of pregnancy, estriol, in the placenta. This 16α-hydroxylation is also mediated by CYP3A4 in neonates, as a switch from the predominant CYP3A7 to CYP3A4 expression occurs after birth. Both enzymes, together with CYP3A5 (expressed in adult livers) are capable of hydroxylating steroid substrates on C16 producing metabolites in the fetal and neonatal stages. Importantly, the major adrenal steroid, 11β-hydroxyandrostenedione (11OHA4), a C11-oxy androgen, is produced in the fetal adrenals and circulatory levels have been quantified at birth. The chemical structure of 11OHA4, possessing no moiety on C16, allows it to be hydroxylated by CYP3A enzymes —producing novel downstream 16α-hydroxylated metabolites. While the contribution of 16α-hydroxy DHEA to fetal biology has been widely reported, the contribution of 16α-hydroxy C11-oxy androgens has not, to date, been characterised. Moreover, these metabolites have not been structurally identified. I hypothesise that C11-oxy androgens are catalysed by CYP3As, producing novel 16α-hydroxy C11-oxy androgens in the liver and the placenta. State-of-the-art high-resolution mass spectrometry platforms will be utilised to identify these novel metabolites and confirm the hypothesis. Significance of the proposed study: This project will advance our current knowledge on the downstream metabolism of the C11-oxy androgens and will characterise a novel steroid pathway in fetal biology, potentially important in human development in health and disease.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznapołożnictwomedycyna płodowa
- nauki przyrodniczenauki chemicznechemia analitycznaspektrometria mas
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiochemiabiocząsteczkibiałkaenzymy
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
3012 Bern
Szwajcaria