Projektbeschreibung
Ein unbekannter Androgen-Signalweg und seine Rolle bei der Entwicklung von menschlichen Föten
Bei der Entwicklung eines menschlichen Fötus produziert die Nebenniere Steroidhormone, die von der fötalen Leber und Plazenta metabolisiert werden. Diese Hormone und ihre Metaboliten regulieren die Entwicklung des Fötus. Sie sind auch an endokrin bedingten fötalen und neonatalen Störungen und Erkrankungen beteiligt. Verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme hydroxilieren Steroidsubstrate, die in der fötalen und neonatalen Phase Metaboliten produzieren. Die Produktion von 16α-hydroxylierten DHEA-Metaboliten in der fetoplazentaren Einheit ist bereits eingehend erforscht. Die Beteiligung von 16α-hydroxylierten C11-Oxy-Androgenen daran wurde hingegen noch nicht charakterisiert. Das EU-finanzierte Projekt SHOXY wird mithilfe von hochauflösender Massenspektrometrie die nachgeschaltete Verstoffwechselung der C11-Oxy-Androgene und die Rolle dieses Signalwegs bei der menschlichen Entwicklung in Gesundheit und Krankheit charakterisieren.
Ziel
Steroid hormones, produced by the fetal adrenal, are metabolised by the fetal liver and placenta thereby regulating fetal development. Consequently, these steroids are also implicated in endocrine-related disorders and diseases that present in the fetal and neonatal stage. The major fetal liver cytochrome P450 enzyme, CYP3A7, catalyses the production of 16α-hydroxy-dehydroepiandrosterone (16α-hydroxy DHEA) leading to the biosynthesis of the 16α-hydroxy estrogen of pregnancy, estriol, in the placenta. This 16α-hydroxylation is also mediated by CYP3A4 in neonates, as a switch from the predominant CYP3A7 to CYP3A4 expression occurs after birth. Both enzymes, together with CYP3A5 (expressed in adult livers) are capable of hydroxylating steroid substrates on C16 producing metabolites in the fetal and neonatal stages. Importantly, the major adrenal steroid, 11β-hydroxyandrostenedione (11OHA4), a C11-oxy androgen, is produced in the fetal adrenals and circulatory levels have been quantified at birth. The chemical structure of 11OHA4, possessing no moiety on C16, allows it to be hydroxylated by CYP3A enzymes —producing novel downstream 16α-hydroxylated metabolites. While the contribution of 16α-hydroxy DHEA to fetal biology has been widely reported, the contribution of 16α-hydroxy C11-oxy androgens has not, to date, been characterised. Moreover, these metabolites have not been structurally identified. I hypothesise that C11-oxy androgens are catalysed by CYP3As, producing novel 16α-hydroxy C11-oxy androgens in the liver and the placenta. State-of-the-art high-resolution mass spectrometry platforms will be utilised to identify these novel metabolites and confirm the hypothesis. Significance of the proposed study: This project will advance our current knowledge on the downstream metabolism of the C11-oxy androgens and will characterise a novel steroid pathway in fetal biology, potentially important in human development in health and disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinGeburtshilfePerinatalmedizin
- NaturwissenschaftenChemiewissenschaftenanalytische ChemieMassenspektrometrie
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleProteineEnzym
Sie müssen sich anmelden oder registrieren, um diese Funktion zu nutzen
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
3012 Bern
Schweiz