Description du projet
Un examen du réseau protéique du cancer
Les protéines à motif tripartite (TRIM) sont connues pour leur fonction de modification post-traductionnelle. Elles sont conservées au cours de l’évolution, et plus de 70 protéines TRIM sont connues chez les humains, où elles jouent des rôles dans différents processus biologiques allant de la régulation des cellules immunitaires à la prolifération et la réparation de l’ADN. Le projet TRIM MAGE complexes, financé par l’UE, s’intéresse à la TRIM28, qui se trouve dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs ciblent particulièrement la délimitation de l’interaction de la TRIM28 avec son activation ultérieure par les protéines de l’antigène de mélanome (MAGE). Ils entreprendront une caractérisation biophysique et structurelle de cette interaction, qui devrait dévoiler de nouvelles informations sur le réseau protéique du cancer.
Objectif
TRIM family proteins are RING-type E3 ubiquitin ligases with important roles in immune responses, autophagy and cellular signalling. They are characterised by the presence of an N-terminal tripartite motif that harbours the catalytic RING domain and a C-terminal variable substrate-binding domain. TRIM28/KAP1 is a unique family member that is better known for its role in transcriptional repression, which is mediated via its C-terminal PHD-Bromo domains. Nevertheless, ubiquitination activity has been described for TRIM28, especially in cancer cells, in conjunction with Melanoma Antigen (MAGE) proteins. MAGE proteins are aberrantly expressed in many cancer types and have been proposed to regulate and activate TRIM28 E3 activity to mediate proteasomal degradation of prominent targets, including p53 and AMPK. Cellular and molecular details of TRIM28 MAGE-dependent ligase activity remain unknown. Furthermore, it is unclear, how the interplay between the two functions of TRIM28 is regulated and how the protein E3 ligase activity is supressed when recruited as part of transcriptional silencing complexes.
I want to use a multi-disciplinary approach and combine unbiased proteomic studies with in vitro biochemical, biophysical and structural experiments to study MAGE-dependent regulation of TRIM28 E3 ligase activity. I aim to identify cellular signals such as posttranslational modifications and interaction partners that can both modulate MAGE-TRIM28 complexes and regulate the interplay between the transcriptional and the E3 ligase activity. By combining these findings with structural and mechanistic studies, I will uncover how MAGE proteins modulate substrate recognition, E2 recruitment and ligase activity of TRIM28, and create a model of MAGE-TRIM28 function.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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NW1 1AT London
Royaume-Uni