Descrizione del progetto
Il ruolo del trasferimento di fosfolipidi nella colestasi pediatrica
La colestasi intraepatica familiare è una patologia rara che colpisce i bambini, caratterizzata da ittero ricorrente e da incapacità di crescere. Recentemente, le mutazioni della flippasi lipidica umana ATP8B1 si sono progressivamente affermate come potenziale causa di malattie. Il progetto LivFlip, finanziato dall’UE, studierà il ruolo svolto dalla proteina ATP8B1, nota per regolare il trasferimento dei fosfolipidi dalla parte citoplasmatica della membrana e per mantenere l’asimmetria della membrana nelle cellule eucariote. Nuovi indizi sulla base biochimica della selettività dei lipidi nelle flippasi lipidiche contribuiranno a comprendere le conseguenze a livello funzionale e strutturale delle mutazioni di ATP8B1, nonché il loro ruolo nella colestasi intraepatica.
Obiettivo
Lipid flippases mediate transport of phospholipids from the exoplasmic leaflet to the cytosolic one, and their role is to establish and maintain phospholipid asymmetry in eukaryotic membranes. This asymmetry is tightly regulated and it is implicated in numerous cellular processes such as membrane trafficking, signaling, blood coagulation, apoptosis, cytokinesis, or cell fusion. The human genome encodes 14 different P4-ATPases, a subset of them being linked to pathologies such as mental retardation, Alzheimer’s disease, diabetes, cancer or liver disorders. As concerns the latter disease, it has been demonstrated that mutations of the human lipid flippase ATP8B1, are responsible for inherited intrahepatic cholestasis. The intrahepatic cholestasis affects mostly children and is characterized by pruritus, recurrent jaundice, growth failure and an evolutive liver degradation which requires transplantation before adulthood in most severe cases. Up to now, little is known about the function of ATP8B1 at the canalicular membrane and this is mainly due to the lack of consensus regarding its transport substrate and how its activity is regulated. Preliminary results indicate that ATP8B1 has a broader transport substrate specificity than previously reported in the literature and therefore its study will widen our understanding of the biochemical basis of lipid selectivity in lipid flippases. In addition, in the proposed project I aim at understanding how a disease related lipid flippase, ATP8B1, is regulated in vitro and in vivo and at understanding functional and structural consequences of identified mutations of ATP8B1 linked to the intrahepatic cholestasis.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichebiochimicabiomolecolelipidi
- scienze naturaliscienze biologichegeneticamutazione
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