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Origin of genomic instability: Understanding the biological influence of inflammation in the initiation of pancreatic tumorigenesis

Projektbeschreibung

Die Rolle von Entzündung bei Krebs

Seit Langem wird spekuliert, dass chronische Entzündungen möglicherweise die Entstehung von Krebs auslösen. Neueren Erkenntnissen zufolge könnte das Zytokin Transformierender Wachstumsfaktor beta (TGF-β), das bei Entzündungszuständen gefunden wurde, die genomische Integrität beeinträchtigen, indem es die epithelial-mesenchymale Transition aktiviert. Diese transiente epigenetische Umprogrammierung, die bei der Tumorinvasion und Metastasierung entscheidend ist, verursacht Chromosomeninstabilität. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts Onco-inflammation ist es, die die genomische Instabilität hervorrufenden Entzündungsmechanismen zu beschreiben. Der Schwerpunkt liegt dabei auf dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas. Die Forschungsgruppe verfolgt dabei die Hypothese, dass eine Umprogrammierung von Zellen ein wichtiges Zwischenglied bei der Entstehung genomischer Instabilität in Pankreasgewebe ist, ähnlich wie bei der epithelial-mesenchymalen Transition. Die Ergebnisse werden grundlegende Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen Entzündung und Krebs liefern.

Ziel

Inflammation is suspected to be the first step leading to cancer due to alcohol consumption or tobacco smoking between others. Little is known of how inflammation triggers genetic changes leading to tumorigenesis. Recently, I show that TGFb, a cytokine present during inflammation, is able to generate aneuploidy, polyploidy and plausible chromosomal rearrangements in breast cells. Such effects were mediated through the induction of the epigenetic reprogramming EMT. In view to understand how inflammatory signaling can affect the genome integrity, I design the project Onco-Inflammation, to study one of the most lethal cancer, the pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), where therapeutic options are greatly limited. Using several mice models of pancreatitis, we will follow the establishment of genomic insults, and in particular focusing in whole genome doubling, nuclear envelope disruption and micronuclei. I will evaluate the genetic diversity present under pancreatitis and weigh the roles of the epigenetic re-programming Acinar-Dutual-Metaplasia as well as the oncogene KRAS, using high-resolution 3D imaging, as well as single cell CNV analysis (Aim1). I will also study the common pathways activated in newly aneuploid cells, in view to find some specific therapeutic target. (Aim2). Several pathways will be tested in an attempt to block cancer initiation and progression. Results will be tested and validated using human samples (Aim 3). At the Host Institution, I will greatly benefit and learn from the scientific guidance from my supervisor, expert in pancreas biology as well as experts in mitosis, genetic instability and bioinformatics. MSCA-IF will be instrumental to develop this initial hypothesis into deeper biological understanding the inflammation and cell plasticity’s roles on genomic instability and represent a crucial support to transition into an independent academic career.

Koordinator

FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD M.P.
Netto-EU-Beitrag
€ 172 932,48
Adresse
AVENIDA AMERICO VESPUCIO 15 EDIF S2
41092 Sevilla
Spanien

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Region
Sur Andalucía Sevilla
Aktivitätstyp
Research Organisations
Links
Gesamtkosten
€ 172 932,48