Description du projet
Le récepteur 1 associé aux traces d’amines comme nouvelle cible moléculaire dans l’étude de la schizophrénie
L’étude du rôle fonctionnel de la signalisation de la dopamine (DA) striatale est nécessaire en raison de son large impact sur les processus d’apprentissage, de motivation et de motricité. La surréactivité de la DA est le mécanisme physiopathologique le mieux établi qui sous-tend la schizophrénie. Le projet TACtIK, financé par l’UE, vise à introduire un modèle innovant d’imagerie chimiogénétique/de tomographie par émission de positons (TEP) de la surréactivité de la DA striatale pour tester l’efficacité de nouveaux composés antipsychotiques qui ciblent le récepteur 1 associé aux traces d’amines (TAAR1). L’objectif est de développer un modèle murin présentant une capacité de synthèse de DA pré-synaptique accrue (Ki) dans le striatum et de déterminer si les agonistes de TAAR1 diminuent le Ki striatal chez ce modèle et les patients ayant reçu un diagnostic de schizophrénie.
Objectif
My research plan aims at generating an innovative chemogenetic/positron emission tomography (PET) imaging translational model of striatal dopamine (DA) over-reactivity, the most well-established pathophysiological mechanism underlying schizophrenia. I will use this platform to test the therapeutic efficacy of antipsychotic compounds with a totally new mechanism of action, i.e. targeting the trace amine-associated receptor 1 (TAAR1). Pre-clinical findings will have immediate translation to humans. I envisage a two-fold utility of this platform for the scientific community: 1) development of innovative therapeutic strategies for psychotic disorders; 2) ask fundamental questions about the pathophysiology of schizophrenia.
A substantial share of patients treated with available antipsychotics do not respond and/or experience undesirable side effects. Available antipsychotics do not target the neurobiological mechanisms underlying schizophrenia symptoms, i.e. increased pre-synaptic DA synthesis capacity (Ki) in the striatum. They rather rely on blockade of DA receptors post-synaptically, possibly causing iatrogenic DA super-sensitivity. Therefore, there is a quest for improved therapeutic strategies, addressing DA over-reactivity. A novel target is represented by TAAR1, a G protein-coupled receptor that has been found to crosstalk with the DAergic system. Based on these premises, the objectives of this project are:
-Work package 1. To develop a chemogenetic translational mouse model of increased striatal Ki. We will use [18F]-FDOPA PET imaging to determine if selective manipulation of midbrain neuron firing increases Ki.
-Work package 2. To determine if TAAR1 agonists (TAAR1 toolbox) decrease striatal Ki in the model from WP1. We will ascertain whether TAAR1 is necessary for the effect on Ki, using TAAR1 knock-out (KO) mice.
-Work package 3. To determine whether TAAR1 toolbox modulate Ki in patients with a diagnosis of schizophrenia, applying [18F]-FDOPA PET imaging.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
SW7 2AZ LONDON
Royaume-Uni