Descrizione del progetto
Il recettore 1 associato alle ammine in traccia quale nuovo bersaglio molecolare nelle indagini sulla schizofrenia
Lo studio del ruolo funzionale svolto dalla segnalazione della dopamina striatale è necessario a causa del suo impatto ad ampio raggio sui processi motivazionali, di apprendimento e motori. L’iperreattività della dopamina striatale è il meccanismo fisiopatologico maggiormente consolidato alla base della schizofrenia. Il progetto TACtIK, finanziato dall’UE, si propone di introdurre un innovativo modello chemiogenetico/di immaginografia tramite tomografia a emissione di positroni dell’iperreattività della dopamina stratiale al fine di verificare l’efficacia di nuovi composti antipsicotici che bersagliano il recettore 1 associato alle ammine in traccia. L’obiettivo è quello di sviluppare un modello murino della maggiore capacità di sintesi della dopamina stratiale presinaptica nello striato e di determinare se gli antagonisti del recettore 1 associato alle ammine in traccia riducano tale capacità nel modello e nei pazienti cui è stata diagnosticata la schizofrenia.
Obiettivo
My research plan aims at generating an innovative chemogenetic/positron emission tomography (PET) imaging translational model of striatal dopamine (DA) over-reactivity, the most well-established pathophysiological mechanism underlying schizophrenia. I will use this platform to test the therapeutic efficacy of antipsychotic compounds with a totally new mechanism of action, i.e. targeting the trace amine-associated receptor 1 (TAAR1). Pre-clinical findings will have immediate translation to humans. I envisage a two-fold utility of this platform for the scientific community: 1) development of innovative therapeutic strategies for psychotic disorders; 2) ask fundamental questions about the pathophysiology of schizophrenia.
A substantial share of patients treated with available antipsychotics do not respond and/or experience undesirable side effects. Available antipsychotics do not target the neurobiological mechanisms underlying schizophrenia symptoms, i.e. increased pre-synaptic DA synthesis capacity (Ki) in the striatum. They rather rely on blockade of DA receptors post-synaptically, possibly causing iatrogenic DA super-sensitivity. Therefore, there is a quest for improved therapeutic strategies, addressing DA over-reactivity. A novel target is represented by TAAR1, a G protein-coupled receptor that has been found to crosstalk with the DAergic system. Based on these premises, the objectives of this project are:
-Work package 1. To develop a chemogenetic translational mouse model of increased striatal Ki. We will use [18F]-FDOPA PET imaging to determine if selective manipulation of midbrain neuron firing increases Ki.
-Work package 2. To determine if TAAR1 agonists (TAAR1 toolbox) decrease striatal Ki in the model from WP1. We will ascertain whether TAAR1 is necessary for the effect on Ki, using TAAR1 knock-out (KO) mice.
-Work package 3. To determine whether TAAR1 toolbox modulate Ki in patients with a diagnosis of schizophrenia, applying [18F]-FDOPA PET imaging.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
SW7 2AZ LONDON
Regno Unito