Descripción del proyecto
Caracterización de la estructura y los mecanismos moleculares de los canales Kir en relación con el síndrome de Andersen
Los canales de potasio (K) de rectificación interna (canales Kir) son proteínas de membrana integral que controlan la corriente de iones de K+ en la membrana plasmática de las células y el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) es un regulador fundamental de su actividad en las células eucariotas. Los defectos de los canales Kir que se heredan genéticamente están relacionados con distintas enfermedades debilitantes como el síndrome de Andersen, para el que no hay ningún tratamiento disponible. El proyecto KIRPAS, financiado por las Acciones Marie Skłodowska-Curie, tiene como objetivo descifrar las estructuras de alta resolución del canal Kir2.1 humano de tipo natural y de un mutante que desarrolla el síndrome de Andersen en el sitio de interacción de PIP2, y descubrir los mecanismos moleculares de la activación del canal tanto con presencia de PIP2 como en su ausencia, empleando criomicroscopia electrónica combinada con análisis de imágenes y un método de simulaciones dinámicas moleculares.
Objetivo
The inward rectifier potassium (Kir) channels belong to a family of integral membrane proteins that selectively control the K+ ion permeation in cell membranes. They are ubiquitously expressed throughout the human body and regulate the membrane electrical excitability and K+ transport in many cell types. The gating of Kir channels is modulated by various intracellular ligands, with phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) being an essential molecule to Kir channel activity in eukaryotes. The physiological importance of the Kir channels is highlighted by the fact that genetically-inherited defects in the Kir channels are responsible for a number of human diseases, such as Andersens syndrome (AS), Bartters syndrome, and neonatal diabetes, which are often chronically debilitating and for which there are no efficient therapeutic treatments. This project goals to obtain high-resolution structures of the human Kir2.1 channel wild type (WT) and an AS-causing mutant (R312H) located at interaction site of PIP2, in the presence and absence of PIP2 as well as the description of the molecular mechanisms allowing gating of the channels in the WT and mutated forms with/without PIP2 using advanced molecular dynamics simulations techniques. For this, this project proposes the integration of cryo-microscopy (cryo-EM) combined with image analysis (single particle analysis or 2D crystallography) with a recently developed molecular dynamics simulations approach (MDeNM), which is a powerful tool to structurally characterize functional motions occurring over long time scales. The description of full gating mechanism of human Kir2.1 channel and the PIP2 role on its dynamics, as well as the understanding of the clinically-relevant disease-causing mutation impact on the structure, dynamics, and function of Kir channels can provide the structural basis for investigating potential rationally-designed therapeutic modulators for the AS treatment.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. La clasificación de este proyecto ha sido validada por su equipo.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
75006 Paris
Francia