Projektbeschreibung
Charakterisierung der Struktur und der molekularen Mechanismen der einwärts gleichrichtenden Kaliumkanäle beim Andersen-Tawil-Syndrom
Einwärts gleichrichtende Kaliumkanäle (Kir-Kanäle) sind integrale Membranproteine, die den K+-Ionenstrom in Zellmembranen steuern, wobei Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) als ein wesentlicher Regulator der Aktivität bei Eukaryoten gelten. Genetisch vererbte Defekte in den Kir-Kanälen werden mit verschiedenen chronischen, mit Lähmungen einhergehenden Krankheiten wie dem Andersen-Tawil-Syndrom in Verbindung gebracht, für die es noch keine wirksame Behandlung gibt. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt KIRPAS verfolgt das Ziel, hochaufgelöste Strukturen des menschlichen Kir2.1-Kanals vom Wildtyp und einer das Andersen-Tawil-Syndrom verursachenden Mutante an der PIP2-Interaktionsstelle sowie die molekularen Mechanismen der Kanaldurchlässigkeit sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit von PIP2 zu entschlüsseln. Dazu werden Kryo-Elektronenmikroskopie in Kombination mit Bildanalyse und ein molekulardynamischer Simulationsansatz genutzt.
Ziel
The inward rectifier potassium (Kir) channels belong to a family of integral membrane proteins that selectively control the K+ ion permeation in cell membranes. They are ubiquitously expressed throughout the human body and regulate the membrane electrical excitability and K+ transport in many cell types. The gating of Kir channels is modulated by various intracellular ligands, with phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) being an essential molecule to Kir channel activity in eukaryotes. The physiological importance of the Kir channels is highlighted by the fact that genetically-inherited defects in the Kir channels are responsible for a number of human diseases, such as Andersens syndrome (AS), Bartters syndrome, and neonatal diabetes, which are often chronically debilitating and for which there are no efficient therapeutic treatments. This project goals to obtain high-resolution structures of the human Kir2.1 channel wild type (WT) and an AS-causing mutant (R312H) located at interaction site of PIP2, in the presence and absence of PIP2 as well as the description of the molecular mechanisms allowing gating of the channels in the WT and mutated forms with/without PIP2 using advanced molecular dynamics simulations techniques. For this, this project proposes the integration of cryo-microscopy (cryo-EM) combined with image analysis (single particle analysis or 2D crystallography) with a recently developed molecular dynamics simulations approach (MDeNM), which is a powerful tool to structurally characterize functional motions occurring over long time scales. The description of full gating mechanism of human Kir2.1 channel and the PIP2 role on its dynamics, as well as the understanding of the clinically-relevant disease-causing mutation impact on the structure, dynamics, and function of Kir channels can provide the structural basis for investigating potential rationally-designed therapeutic modulators for the AS treatment.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF -Koordinator
75006 Paris
Frankreich