Description du projet
Caractérisation de la structure et des mécanismes moléculaires des canaux Kir en rapport avec le syndrome d’Andersen
Les canaux potassiques à rectification entrante (Kir) sont des protéines membranaires intégrales qui contrôlent le courant des ions K+ dans les membranes cellulaires, le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) étant un régulateur essentiel de l’activité des eucaryotes. Les défauts héréditaires au niveau des canaux Kir sont liés à une série de maladies chroniques invalidantes telles que le syndrome d’Andersen (AS), pour lequel il n’existe aucun traitement efficace. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet KIRPAS vise à déchiffrer les structures à haute résolution du canal Kir2.1 «sauvage» chez l’homme et d’un mutant à l’origine du SA au niveau du site d’interaction avec le PIP2. En outre, il entend lever le voile sur les mécanismes moléculaires de l’ouverture du canal en présence et en l’absence de PIP2, en ayant recours à la microscopie cryo-électronique combinée à l’analyse d’images et une approche de simulation de la dynamique moléculaire.
Objectif
The inward rectifier potassium (Kir) channels belong to a family of integral membrane proteins that selectively control the K+ ion permeation in cell membranes. They are ubiquitously expressed throughout the human body and regulate the membrane electrical excitability and K+ transport in many cell types. The gating of Kir channels is modulated by various intracellular ligands, with phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) being an essential molecule to Kir channel activity in eukaryotes. The physiological importance of the Kir channels is highlighted by the fact that genetically-inherited defects in the Kir channels are responsible for a number of human diseases, such as Andersens syndrome (AS), Bartters syndrome, and neonatal diabetes, which are often chronically debilitating and for which there are no efficient therapeutic treatments. This project goals to obtain high-resolution structures of the human Kir2.1 channel wild type (WT) and an AS-causing mutant (R312H) located at interaction site of PIP2, in the presence and absence of PIP2 as well as the description of the molecular mechanisms allowing gating of the channels in the WT and mutated forms with/without PIP2 using advanced molecular dynamics simulations techniques. For this, this project proposes the integration of cryo-microscopy (cryo-EM) combined with image analysis (single particle analysis or 2D crystallography) with a recently developed molecular dynamics simulations approach (MDeNM), which is a powerful tool to structurally characterize functional motions occurring over long time scales. The description of full gating mechanism of human Kir2.1 channel and the PIP2 role on its dynamics, as well as the understanding of the clinically-relevant disease-causing mutation impact on the structure, dynamics, and function of Kir channels can provide the structural basis for investigating potential rationally-designed therapeutic modulators for the AS treatment.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. La classification de ce projet a été validée par l’équipe qui en a la charge.
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
75006 Paris
France