Description du projet
Caractérisation de la structure et des mécanismes moléculaires des canaux Kir en rapport avec le syndrome d’Andersen
Les canaux potassiques à rectification entrante (Kir) sont des protéines membranaires intégrales qui contrôlent le courant des ions K+ dans les membranes cellulaires, le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) étant un régulateur essentiel de l’activité des eucaryotes. Les défauts héréditaires au niveau des canaux Kir sont liés à une série de maladies chroniques invalidantes telles que le syndrome d’Andersen (AS), pour lequel il n’existe aucun traitement efficace. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet KIRPAS vise à déchiffrer les structures à haute résolution du canal Kir2.1 «sauvage» chez l’homme et d’un mutant à l’origine du SA au niveau du site d’interaction avec le PIP2. En outre, il entend lever le voile sur les mécanismes moléculaires de l’ouverture du canal en présence et en l’absence de PIP2, en ayant recours à la microscopie cryo-électronique combinée à l’analyse d’images et une approche de simulation de la dynamique moléculaire.
Objectif
The inward rectifier potassium (Kir) channels belong to a family of integral membrane proteins that selectively control the K+ ion permeation in cell membranes. They are ubiquitously expressed throughout the human body and regulate the membrane electrical excitability and K+ transport in many cell types. The gating of Kir channels is modulated by various intracellular ligands, with phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) being an essential molecule to Kir channel activity in eukaryotes. The physiological importance of the Kir channels is highlighted by the fact that genetically-inherited defects in the Kir channels are responsible for a number of human diseases, such as Andersens syndrome (AS), Bartters syndrome, and neonatal diabetes, which are often chronically debilitating and for which there are no efficient therapeutic treatments. This project goals to obtain high-resolution structures of the human Kir2.1 channel wild type (WT) and an AS-causing mutant (R312H) located at interaction site of PIP2, in the presence and absence of PIP2 as well as the description of the molecular mechanisms allowing gating of the channels in the WT and mutated forms with/without PIP2 using advanced molecular dynamics simulations techniques. For this, this project proposes the integration of cryo-microscopy (cryo-EM) combined with image analysis (single particle analysis or 2D crystallography) with a recently developed molecular dynamics simulations approach (MDeNM), which is a powerful tool to structurally characterize functional motions occurring over long time scales. The description of full gating mechanism of human Kir2.1 channel and the PIP2 role on its dynamics, as well as the understanding of the clinically-relevant disease-causing mutation impact on the structure, dynamics, and function of Kir channels can provide the structural basis for investigating potential rationally-designed therapeutic modulators for the AS treatment.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
La classification de ce projet a été validée par des humains.
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La classification de ce projet a été validée par des humains.
- sciences naturelles sciences biologiques biologie cellulaire signalisation cellulaire
- sciences naturelles sciences physiques optique microscopie electron microscopy
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines repliement protéique
- sciences naturelles sciences biologiques biologie moléculaire neurosciences moléculaires
Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
Voir tous les projets financés dans le cadre de ce programme -
H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
75006 PARIS
France
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.