Descrizione del progetto
Caratterizzare i meccanismi strutturali e molecolari dei canali Kir in relazione alla sindrome di Andersen
I canali del potassio rettificatori entranti (Kir) sono proteine di membrana integrali che controllano la corrente ionica K+ nelle membrane cellulari, mentre il fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (PIP2) è un regolatore essenziale dell’attività negli eucarioti. I difetti ereditati geneticamente nei canali Kir sono collegati a varie malattie croniche debilitanti, come la sindrome di Andersen, per cui non è disponibile alcun trattamento efficace. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto KIRPAS intende decifrare con una risoluzione elevata le strutture relative al tipo selvatico di canale umano Kir2.1 e di una mutazione che provoca la sindrome di Andersen presso il sito di interazione PIP2, nonché svelare i meccanismi molecolari del gating del canale sia in presenza che in assenza di PIP2, il tutto avvalendosi della microscopia crioelettronica in combinazione con l’analisi delle immagini e un approccio basato sulle simulazioni di dinamica molecolare.
Obiettivo
The inward rectifier potassium (Kir) channels belong to a family of integral membrane proteins that selectively control the K+ ion permeation in cell membranes. They are ubiquitously expressed throughout the human body and regulate the membrane electrical excitability and K+ transport in many cell types. The gating of Kir channels is modulated by various intracellular ligands, with phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) being an essential molecule to Kir channel activity in eukaryotes. The physiological importance of the Kir channels is highlighted by the fact that genetically-inherited defects in the Kir channels are responsible for a number of human diseases, such as Andersens syndrome (AS), Bartters syndrome, and neonatal diabetes, which are often chronically debilitating and for which there are no efficient therapeutic treatments. This project goals to obtain high-resolution structures of the human Kir2.1 channel wild type (WT) and an AS-causing mutant (R312H) located at interaction site of PIP2, in the presence and absence of PIP2 as well as the description of the molecular mechanisms allowing gating of the channels in the WT and mutated forms with/without PIP2 using advanced molecular dynamics simulations techniques. For this, this project proposes the integration of cryo-microscopy (cryo-EM) combined with image analysis (single particle analysis or 2D crystallography) with a recently developed molecular dynamics simulations approach (MDeNM), which is a powerful tool to structurally characterize functional motions occurring over long time scales. The description of full gating mechanism of human Kir2.1 channel and the PIP2 role on its dynamics, as well as the understanding of the clinically-relevant disease-causing mutation impact on the structure, dynamics, and function of Kir channels can provide the structural basis for investigating potential rationally-designed therapeutic modulators for the AS treatment.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
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- scienze naturaliscienze biologichebiologia cellularesegnalazione cellulare
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
75006 Paris
Francia