Descripción del proyecto
Un método para analizar la interacción entre regiones genómicas distantes
La expresión génica se regula a través de la compleja interacción entre las secuencias reguladoras en cis y los elementos en trans ubicados en lugares distantes. Los cambios dinámicos en la actividad de estos elementos subyacen a la variación fenotípica y la enfermedad. Para explicar la coordinación molecular entre regiones genómicas q con un tamaño superior a 100 kb, los investigadores han ideado el concepto de módulos de cromatina variable. El proyecto CHROMISE, financiado con fondos europeos, tiene como objetivo determinar la función y la plasticidad de los módulos de cromatina variable a través de un flujo de trabajo informático y experimental novedoso que agiliza y facilita la identificación de estos módulos. Sus investigadores utilizarán la diferenciación de células madre mesenquimales como sistema modelo y aplicarán el conocimiento generado para estudiar las variantes genéticas de las enfermedades metabólicas.
Objetivo
Most common disease-associated genetic variants are thought to fall into gene regulatory regions, where they affect the interaction between transcription factors (TFs) and DNA and induce transcriptional changes. To understand the extent of, and the mechanisms underlying variation in binding of TFs to DNA, genome-wide TF and chromatin state profiling studies were performed which revealed that non-coding variants frequently mediate coordinated changes in TF binding and chromatin mark enrichment over regions that span more than 100 kb. These regions were termed “variable chromatin modules” (VCMs), providing a conceptual framework of how regulatory variation might shape complex traits. However, little is known about the formation, function, or plasticity of VCMs. This is because vast amounts of epigenomics data have so far been required for identifying VCMs, making their identification costly, labour-intensive, and only applicable to easy-to-culture cell types. Recent work has demonstrated the value of ATAC-seq for defining regulatory element hierarchies that conceptually resemble VCMs. Here, I propose to extend these principles by developing an experimental and computational workflow for VCM identification using single-cell ATAC-seq. This will allow sample multiplexing for sequencing followed by genotype-based demultiplexing, thereby increasing throughput, minimizing sample input, and mitigating variation between samples (Aim 1). I will apply this workflow to study VCM plasticity during human mesenchymal stromal cell differentiation (Aim 2). The resulting data will be used to identify VCM-linked metabolic disease-relevant genetic variants, whose role in VCM formation will be validated using CRISPR-Cas9 (Aim 3).
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias naturalesciencias biológicasgenéticaADN
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Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
1015 Lausanne
Suiza