Descripción del proyecto
Comprensión de la inestabilidad de los telómeros asociada a los bucles R en las células cancerosas
Los telómeros son las estructuras terminales de los cromosomas, conocidas por su papel en la promoción de la integridad genómica y en la prevención de daños en el ADN. En la mayoría de las células, los telómeros se acortan con cada división celular; es decir, a menos que se reactive la telomerasa o que se produzca el proceso de reparación dirigido por homología que se conoce como alargamiento alternativo de los telómeros (ALT) en las células cancerosas. El proyecto RTeRloop, financiado con fondos europeos, investiga los mecanismos que regulan los bucles R teloméricos, estructuras de ARN-ADN que contribuyen a la activación del ALT y a la inestabilidad de los telómeros. El proyecto identificará los agentes moleculares clave en el metabolismo de los bucles R teloméricos y determinará cómo se regulan estas estructuras en las células que utilizan diferentes mecanismos de mantenimiento de los telómeros. Considerando que las células cancerosas secuestran el ALT o la telomerasa para seguir dividiéndose, los resultados del proyecto tendrán importantes aplicaciones clínicas.
Objetivo
Telomere stability is essential to prevent tumorigenesis and cellular senescence in human cells. Telomeres are transcribed into TERRAs, which has the ability to form R-loops with the DNA template. It is known that R-loops can hamper replication fork progression leading to hyperrecombination and genome instability. Indeed, R-loops are accumulated in telomeres of cancer cells that use the Alternative Lengthening of Telomere (ALT) maintenance mechanism to gain immortalisation and in ICF syndrome cells, associated with telomere shortening and senescence.
The mammalian ATR-mediated replication stress signalling pathway and the RAD18-UBE2B ubiquitin-ligase complex involved in post-replication repair have been recently discovered as mains regulators of R-loop accumulation, suggested to act via different mechanisms. Interestingly, both pathways affect telomeres of ALT cells, where R-loops have been proposed as drivers of ALT recombination. Whether or not replication and post-replication signalling pathways have a differential role in telomeric R-loop control is not known, but it would be of key relevance to understand the role of R-loops in telomere dynamics both in normal and cancer cells. With this aim, we will investigate the molecular mechanisms that control pathological R-loop modulation at human telomeres by focussing into their accumulation during and after DNA replication and their regulation by replication and post-replication DNA damage responses. By developing new systems that allow a precise temporal control of R-loop levels and innovative single molecular approaches to detect R-loops at the replication fork, plus the use of and unbiased proteomics analysis of isolated chromatin from telomeres, I will identify new key factors and molecular mechanisms controlling telomeric R-loops in normal and cancer cells. This knowledge will help identify possible future targets in anti-cancer therapy that specifically affect cancer cells.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
41004 Sevilla
España