Description du projet
Comprendre l’instabilité des télomères liée à la boucle R dans les cellules cancéreuses
Les télomères sont les structures situées aux extrémités des chromosomes connus pour leur rôle dans la promotion de l’intégrité du génome et la prévention des lésions de l’ADN. Dans la plupart des cellules, les télomères se réduisent à chaque division cellulaire; sauf si la télomérase est réactivée ou que le processus de réparation mené par homologie connu sous le terme d’allongement alternatif des télomères (ALT) s’ensuit dans les cellules cancéreuses. Le projet RTeRloop, financé par l’UE, examine les mécanismes régulant les boucles R télomériques, des structures ARN-ADN qui contribuent à l’activation ALT et à l’instabilité des télomères. Le projet identifiera les principaux acteurs moléculaires du métabolisme de la boucle R télomérique et déterminera comment ces structures sont régulées dans les cellules en utilisant différents mécanismes de préservation des télomères. En tenant compte du fait que les cellules cancéreuses détournent l’ALT ou la télomérase pour continuer à se diviser, les résultats du projet ont d’importantes applications cliniques.
Objectif
Telomere stability is essential to prevent tumorigenesis and cellular senescence in human cells. Telomeres are transcribed into TERRAs, which has the ability to form R-loops with the DNA template. It is known that R-loops can hamper replication fork progression leading to hyperrecombination and genome instability. Indeed, R-loops are accumulated in telomeres of cancer cells that use the Alternative Lengthening of Telomere (ALT) maintenance mechanism to gain immortalisation and in ICF syndrome cells, associated with telomere shortening and senescence.
The mammalian ATR-mediated replication stress signalling pathway and the RAD18-UBE2B ubiquitin-ligase complex involved in post-replication repair have been recently discovered as mains regulators of R-loop accumulation, suggested to act via different mechanisms. Interestingly, both pathways affect telomeres of ALT cells, where R-loops have been proposed as drivers of ALT recombination. Whether or not replication and post-replication signalling pathways have a differential role in telomeric R-loop control is not known, but it would be of key relevance to understand the role of R-loops in telomere dynamics both in normal and cancer cells. With this aim, we will investigate the molecular mechanisms that control pathological R-loop modulation at human telomeres by focussing into their accumulation during and after DNA replication and their regulation by replication and post-replication DNA damage responses. By developing new systems that allow a precise temporal control of R-loop levels and innovative single molecular approaches to detect R-loops at the replication fork, plus the use of and unbiased proteomics analysis of isolated chromatin from telomeres, I will identify new key factors and molecular mechanisms controlling telomeric R-loops in normal and cancer cells. This knowledge will help identify possible future targets in anti-cancer therapy that specifically affect cancer cells.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
41004 Sevilla
Espagne