Description du projet
Faire progresser le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de protéines
Depuis des années, les enzymes kinases font l’objet de recherches intensives en tant que cibles médicamenteuses. Cependant, on sait peu de choses sur l’impact de la déstabilisation des inhibiteurs après leur liaison à l’enzyme cible. Le projet MapInDegraders, financé par l’UE, vise à cartographier ces événements déstabilisants à l’aide d’un test in vitro qui surveille la stabilité des kinases. Combiné à des analyses pluridisciplinaires, le projet fera la lumière sur les propriétés protéiques, chimiques et biophysiques qui influencent l’effet en aval de la liaison des médicaments. Collectivement, les résultats feront la lumière sur un espace sous‑exploré avec un grand potentiel de traduction pour de futures applications médicales.
Objectif
Inhibitor-induced target destabilisation has been reported sporadically in recent years. Importantly, despite never actually having been put in place on purpose – or by design – these effects often play a significant role towards their therapeutic effect. To date, no systematic approach to map or quantify these serendipitous destabilising events has, however, been performed, representing a huge underexplored space with large translational potential. I here propose to study ligand-induced destabilisation by utilising the plethora of available protein kinase inhibitors to systematically map their kinase degrading abilities. First, an innovative in vivo assay will be developed to monitor kinase stability at scale. Next a protein kinase inhibitor library will be screened and inhibitor-destabilised kinase pairs will be identified using automated high-throughput microscopy, coupled to fluorescent activated cell sorting and next generation sequencing. Pharmacokinetic mode-of-action binning and machine-learning based computational data mining will chart the map of ligand-induced destabilisation and delineate crucial protein, chemical and/or biophysical properties. Finally, based on the principal mode-of-action identification, measured effect size and translational potential, in-depth mechanism of action studies will be conducted for one selected inhibitor-kinase pair. To that end, a multi-omics approach consisting of genome-wide CRISPR screens and orthogonal genomics and proteomics strategies will be conducted. The project will delineate the underlying concepts of ligand-induced destabilisation using protein kinase inhibitors as a chemically well explored compound space and thus open new avenues to tap into the translationally intriguing area of designing targeted protein degraders for future medical applications.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1090 Wien
Autriche